接受一代EGFR-TKI治疗的EGFR突变型NSCLC，约1/3的患者疾病进展是因为脑和／或脑膜转移，这类患者预后不良。多项研究表明，第三代EGFR-TKI奥希替尼能克服上述瓶颈。2019WCLC大会更新了2项案例，提示奥希替尼有效控制脑转移的同时，也能够强力抑制EGFR常见和EGFR罕见突变。

　　案例一：奥希替尼对EGFR常见突变脑转患者，无论一线二线颅内控制力都极强

　　首先以全球肺癌大会的一项真实案例，介绍奥希替尼对T790M突变脑转移的显著疗效。

　　奥希替尼治疗T790M突变脑转移患者，至今持续缓解（EP1.14-42）

　　一位57岁女性，无吸烟史，2009年7月出现持续咳嗽和咳血。CT显示左上肺门5.5cm肿块，脑MRI显示左侧中央前回存在4mm的转移灶，确诊为肺腺癌。考虑患者的呼吸症状和咳血，患者予含铂双药化疗同步外放射治疗，随访反馈部分缓解。

　　基因检测提示EGFR19号外显子缺失，因此患者开始口服厄洛替尼150mg/d。治疗6个月后，肺部残留病灶和脑转移灶消退，患者继续服用厄洛替尼达7年。直到2017年3月，患者出现头痛和运动失调。

　　脑MRI显示左小脑出现新的肿块3.9cm，左侧中央前回出现新发病灶。手术切除小脑转移灶后，肺部病灶组织行基因检测，显示EGFR19外显子缺失和T790M突变。术后立体定向放射治疗手术部位，同时开始口服奥希替尼80mg/d。最终从刚确诊非小细胞肺癌至今10年，患者病灶依旧持续缓解。

　　奥希替尼强效入脑机制揭秘

　　奥希替尼的入脑能力为何强劲？早在临床前研究就已证实，奥希替尼的入脑能力要比一代的其他的三代同类竞品要强。同样的给药时间下，右图的吉非替尼组尚未有入脑剂量，左图的奥希替尼组足已经达到了一定的入脑浓度。

　　奥希替尼强力挽救无T790M的软脑膜转移患者

　　脑转移中的脑膜转移是一项严峻的治疗难题，患者预后极差。奥希替尼作为入脑性较强的TKI类药物，在脑膜转移上也取得了不错的成绩。下面的案例完美证实了这一点，同时也证实了奥希替尼对无T790M的EGFR常见突变的有效抑制。

　　2015年3月，一67岁女性患者，诊为晚期肺腺癌，检测有EGFR19del，肺、纵膈、骨及无症状脑多发转移，服用厄洛替尼治疗。2015年9月，患者出现复视，经影像及腰椎穿刺检查诊为脑转移进展及新发软脑膜病灶。患者改用大剂量“脉冲式”厄洛替尼治疗，尝试控制脑病灶，但随后出现骨、肺及脑多发转移，以失败告终。此时，患者复视症状仍在，血浆T790M突变为阴性，由于已无其他可选方案，患者改用奥希替尼80mg/天治疗，希望能通过奥希替尼入脑能力来控制病情。结果不负所望，奥希替尼不但解决了复视症状，脑脊液检查也未发现癌细胞，同时脑部MRI示脑皮层病灶缩小。奥希替尼对患者脑病灶的疗效持续了一年以上，并且全身性疾病控制也很稳定。

　　FLAURA研究：奥希替尼也能用于一线，颅内病灶的控制和预防并举

　　同上述案例，奥希替尼不是只能用于T790M突变，也能一线用于EGFR常见突变的脑转移患者，延长进展时间。近日国内也获批了一线的适应症。

　　经典的III期FLAURA试验中，将奥希替尼头对头对比一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）一线治疗EGFR19/21突变的患者。对于CNS转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，分别为15.2mvs9.6m。一线控制脑转移能力依然强悍。

　　奥希替尼还能有效预防脑转移。在所有556例患者中，出现CNS转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%（17例）及1代靶向药组15%（42例），治疗过程中奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少，说明奥希替尼对于脑转移的防治有更好的效果。另外，在治疗过程中两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代靶向药组）的脑转移患者，同样印证了奥希替尼强劲的预防脑转的能力。

　　案例二：奥希替尼对EGFR罕见突变的强效抑制和完美颅内控制力

　　奥希替尼不仅对EGFR常见突变的高效抑制，对EGFR罕见突变甚至脑转移的疗效，在2019WCLC大会有多项研究报道。

　　奥希替尼完控G719S和L861Q共突变，强控脑转移（P2.14-68）

　　76岁男性，有吸烟史（60包-年），有2周精神混乱和癫痫病史。CT显示，脑部多个病灶伴中度水肿，除肺部病灶，伴颈部、纵隔淋巴结、肝、肾上腺和骨转移。组织活检提示为原发性ⅣB期肺癌伴肉瘤样分化，PD-L1为10%。等待NGS测序结果的同时，开始K药+紫杉醇+卡铂的系统治疗，没有临床证据证明方案有效。在即将第二周期治疗的前一天，NGS结果提示EGFRG719S(等位基因频率为49.7%)和L861Q(等位基因频率为50.8%)共突变。

　　根据近期的研究报道，开始奥希替尼治疗，80mg/天。几周后，临床症状明显改善，神经症状有所缓解。治疗42天后，PET-CT显示完全缓解，脑MRI显示明显缓解。患者的耐受性良好，这也是首例表明奥希替尼对EGFR罕见突变患者的脑转移灶的强效控制。

　　奥希替尼单药治疗EGFR20ins，疾病控制率为100%

　　来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR20ins患者疗效的回顾性研究。研究中有6例EGFR20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFRTKI治疗。中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。

　　奥希替尼治疗EGFR罕见/复杂突变，ORR为50%

　　ASTRIS是一项正在进行的奥希替尼治疗T790M+非小细胞肺癌的国际真实世界研究，来自2019WCLC摘要（P2.14-59）。研究者进一步分析奥希替尼对罕见突变/复杂突变的疗效。罕见突变包括：T790M+G719X、T790M+S768I、T790M+ex20ins。复杂突变包括：T790M+两个或两个以上突变。研究分析共3015例肺癌患者，口服奥希替尼80mg/天。其中53例患者存在罕见/复杂的EGFR突变。罕见/复杂突变组的ORR为50%，中位PFS为8.1个月，中位TTD为9.0个月；总体患者的ORR为57%，中位PFS为11.1个月，中位TTD为13.5个月。总体生存数据尚不成熟。

　　虽然罕见/复杂突变亚群的临床获益低于总体患者，但是研究结果支持这样的异质性人群使用奥希替尼治疗。

　　真实案例：奥希替尼完控G719X和S768I共突变

　　2019WCLC（EP1.01-59）还公布了另一项案例，肺腺癌患者术后标本基因检测显示，EGFRG719X和S768I共突变。肿瘤复发后，患者开始服用奥希替尼，治疗18.2个月，疗效评估为部分缓解（PR），随访仍在进行中。案例再次表明，奥希替尼对复杂的EGFR罕见突变有较好的疗效。

　　奥希替尼治疗三种罕见突变的疗效不同，L861Q的ORR最高，为77.8%

　　针对不同的罕见突变，奥希替尼的疗效也不同。在一项研究中，奥希替尼治疗G719X的ORR（客观有效率）为57.9%，DCR（疾病控制率）为89.5%；对S768I的ORR为37.5%，DCR为87.5%；治疗L861Q的ORR为77.8%，DCR为100%。

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