近年来随着靶向治疗药物及免疫治疗的崛起，给肝癌的精准医疗带来了前所未有的机遇和挑战。毋庸置疑的是，肝癌治疗已迈入精准化时代。所谓的肝癌精准治疗，也就是通过NGS的方式对患者的肿瘤组织或者血液进行测序来分析患者的分子分型，进而指导患者的用药以及预后的疗效分析。多项研究和案例证实，NGS基因测序对肝癌靶向免疫用药的重大意义。

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　　全外显子测序：MSS，pMMR,TMB低表达且PD-L1低表达，也能从免疫联合放疗获益

　　MSS，pMMR,TMB低表达且PD-L1低表达的肝内胆管癌患者，O药联合放疗13个月，持续缓解

　　患者，女，52岁，27年的HBV感染史。

　　1.腹部MRI显示右肝叶有实性肿块，肝门和腹膜后淋巴结转移（图1a）。2018年2月份，确诊为IVA期肝内胆管癌ICC患者。对肝内病变穿刺活检样本进行全外显子组测序（WES），发现pMMR，MSS，TMB为1.2mut/Mb，免疫组化显示PD-L1表达水平<1％。

　　2.2018年3月份，患者接受了SBRT治疗右肝叶病变，处方量55Gy/5F。并接受nivolumab（O药）免疫治疗，每2周一次，每次200mg，共15个周期。

　　3.联合治疗开始后1个月，即2018年4月份，MRI显示出明显的坏死。还观察到局部照射的肝内病变，以及肝门和腹膜后的远隔非照射淋巴结转移的体积减少（图1b，d）。

　　4.联合治疗后2-8个月，经照射和未经照射的病灶均持续缩小并保持稳定（图1b，d）；尽管仍可通过MRI观察到病变，但PET-CT显示肝脏病变中的代谢活动减少，并且在联合治疗开始后肝门和腹膜后淋巴结中的代谢活动消失[图1b，c，d）。随后的维持治疗采用apatinib阿帕替尼联合lenvatinib乐伐替尼继续维持治疗5个疗程（图1a和b）。

　　5.SBRT联合nivolumab治疗13个月后，肝内照射损伤直径减少38.9％，非照射损伤直径减少36.7％~47.8％，实现整体PR与直径之和减少40.9％。未观察到与联合治疗相关的明显毒性（图1b，c，d）。

　　pMMR，MSS，TMB低表达以及PD-L1低表达的肝内胆管癌患者，K药联合放疗5个月，达到PR。

　　患者二，男，59岁，HBV感染史超过30年，2017年9月份，确诊为IIIA期ICC，并做了中肝叶手术切除。

　　1.对原发灶进行WES检测，显示pMMR，MSS，TMB为3.8muts/Mb；免疫组化显示PD-L1表达<1％。同时，检测到ERBB2的扩增，因此在手术后使用HER2的靶向药物lapatinib拉帕替尼治疗3个周期，疾病再次进展。原发肿瘤复发，肺部出现转移灶，肝门部和腹膜后淋巴结转移（图2b，c）。

　　2.于是开始用pembrolizumab（K药）进行免疫治疗并持续5个周期，MRI显示肝内病变减少，但在K药治疗1个周期后肝门和腹膜后淋巴结转移增加（图2b，c），

　　3.于是随后针对右肝叶损伤进行SBRT治疗-处方量52Gy/4F。MRI显示，SBRT联合K药Pembrolizumab在开始后的2~5个月有显著反应（图2b，c）。

　　4.由于患者的个人原因，免疫疗法在5个周期后停止。免疫治疗停止后，所有肝内病变继续缩小，肝内照射病灶直径减少100％（CR）。与之相反的是，肝门和腹膜后淋巴结持续缩小5个月后再次扩大，免疫治疗结束后2个月直径减少18.7％~100％（图2b，c）。患者实现整体PR，病灶直径总和减少86.3％，未观察到与联合治疗相关的明显毒性。

　　pMMR，MSS，TMB低表达以及PD-L1低表达的肝内胆管癌患者，K药联合放化疗，达到CR。

　　患者三，51岁，10年的HBV感染史

　　1.2016年2月份确诊为IIIB期ICC，接受了左肝叶手术切除术。MRI和PET-CT显示，术后11个月右肺ICC复发伴肝门和和腹膜后淋巴结转移；WES显示，pMRR，MSS，TMB为0.98muts/Mb；免疫组化显示，PD-L1表达水平<1％。

　　2.2017年2月份患者对左肝叶病变及左腹膜后淋巴结进行SBRT治疗，处方量52Gy/4F；同时使用PD-1单抗pembrolizumab（K药）剂量为200mg，每3周一次，共16个疗程的免疫治疗

　　3.2017年3月份，患者使用3周一次的5-氟脲嘧啶的衍生物Furflucil化疗，共持续16个周期；期间使用重组人内皮抑素治疗持续4个周期（图3a）。

　　4.联合治疗1个月后，MRI显示肝内照射和未照射的淋巴结病变全部缩小，并持续缩小4个月（图3b，d）。随后通过MRI和PET-CT监测显示患者在联合治疗后12个月达到完全缓解（CR），并维持CR共11个月，直到2019年2月份（图3b，c，d）。此外，未观察到与联合治疗相关的明显毒性。

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　　肝胆肿瘤再现新靶药，DCR达53%，FGFR靶药围攻肝胆

　　2019ASCO公布了一项FGFR4抑制剂H3B-6527治疗肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）的早期临床结果，Ⅰ期试验结果显示耐受性良好，疾病控制率达53%，结果同时发表在JCO杂志。

　　HCC是一种复杂性和异质性很强的肿瘤类型。FGF19-FGFR4的信号通路异常是导致癌症发生的一个重要原因。FGF19通过与它的受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。一部分HCC患者中FGF19基因出现扩增，导致FGF19-FGFR4信号通路被异常激活。在小鼠模型中，过度表达FGF19会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗HCC的潜在靶点。

　　H3B-6527是H3Biomedicine公司开发的一种可口服的，有选择性的FGFR4强力抑制剂。该Ⅰ期试验招募了37例经治的HCC/ICC患者，每日口服H3B-6527,21天为一周期。其中23例患者进入剂量递增组，14例进入剂量扩展组。研究人员评估了毒性、药代动力学和药效学。

　　结果显示，17例患者中2例患者部分缓解，另7例患者治疗至少5个月达到疾病稳定，DCR为53%。安全性上，H3B-6527没有剂量限制毒性，没有出现≥3级治疗相关不良反应，最常见的不良反应为腹泻、恶心和呕吐。基于此，H3B-6527的推荐II期剂量为1000mg，每日一次。

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　　新药CDKs抑制剂，疗效高，毒性低

　　近日，英国一家专注于发现和开发炎症和肿瘤适应症创新疗法的生物技术公司TizianaLifeSciences公司，在2019年9月4号报道的新闻稿中，发布了该公司新药Miciclib治疗晚期肝细胞肝癌的初期数据。

　　关于Milciclib：它是一种细胞周期素依赖性激酶(CDKs)的小分子抑制剂。CDKs可以调控细胞的分裂周期，影响细胞的增殖速度，其过表达与化疗等药物耐药有关。

　　此项多中心、单臂临床研究，在意大利、希腊和以色列招募了31名复发或转移性肝癌患者，接受milciclib药物每日口服100mg，连续4天休息3天，一个月为一周期的治疗。

　　最终疗效结果显示，在28名可评价疗效的患者中，14名患者完成了6个月的持续用药。中位进展时间和中位无进展生存期均为5.9个月(95%CI，1.5-6.7)。17例患者（60.7%）获得疾病稳定，1例患者（3.6%）获得部分缓解。并且到目前为止没有发生药物相关的死亡报告，Milciclib的毒性状况被认为是可控的。

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　　全外显子组测序：MET扩增和MET过表达，Tepotinib治疗达到完全缓解

　　MET扩增是仅存在于1％HCC中的罕见遗传改变，与MET抑制剂MSC2156119J的完全反应相关。一例患有HBV相关性肝硬化的68岁的肝癌患者，患有两个35mm骨转移病灶。经过一线索拉非尼和射频消融的治疗，发现经过2个月的索拉非尼治疗，骨转移进展。于是进行原发灶和转移灶的全外显子组测序，发现MET扩增以及MET的过表达。该患者被纳入临床试验并使用MET抑制剂（Tepotinib）进行治疗，使用MET抑制剂2个月就完全缓解，并在14个月内完成应答。

　　Reference：

　　1.LocalandabscopalresponsesinadvancedintrahepaticcholangiocarcinomawithlowTMB,MSS,pMMRandnegativePD-L1expressionfollowingcombinedtherapyofSBRTwithPD-1blockade

　　2.https://www.targetedonc.com/news/investigational-fgfr4-inhibitor-shows-early-signs-of-activity-in-hcc-and-icc

　　3.https://www.targetedonc.com/news/milciclib-shows-early-clinical-benefit-in-previously-treated-hcc

　　4.Clinicalimpactofgenomicdiversityfromearlytoadvancedhepatocellularcarcinoma

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