9月18日晚，“CSCO恒瑞乳腺癌卫星会”在厦门圆满举办，这也是2019CSCO年会的首场吡咯替尼卫星会。大会回顾了吡咯替尼关键临床研究，Ⅰ、Ⅱ期研究登顶JCO杂志，Ⅲ期PHENIX研究登顶2019ASCO年会口头报告专场，上市仅7个月便以2A级推荐被写进《CSCO乳腺癌诊疗指南》等等，可以说是硕果累累。同时，吡咯替尼的多项研究正在开展，期待未来将有更多的临床数据公布。

　　01、自主创新TKI：吡咯替尼横空出世

　　吡咯替尼是首个由中国自主研发的1.1类EGFR/Her2抑制剂，其机制是泛-ErbB受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶点包括HER2、EGFR和HER4。吡咯替尼与EGFR、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止同/异源二聚体形成，不可逆的抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。

　　吡咯替尼的Ⅱ期临床研究登上国际知名期刊JCO杂志，成为首个Ⅰ期和Ⅱ期研究均登上该期刊的我国原研抗肿瘤药物，代表中国创新药物研发、创新药物临床研究、精准医疗转化研究质的飞跃。

　　02、吡咯替尼研究进展

　　Ⅰb期研究：吡咯替尼单药的有效率高达87.5%，是首次录入JCO的国内I期研究

　　吡咯替尼自问世起就备受关注。早在2017年，吡咯替尼就创造了纪录，成为首个I期研究数据由中国研究者发表在《JCO》的抗肿瘤新药。

　　回顾吡咯替尼单药治疗晚期乳腺癌的Ⅰb期临床研究，旨在确定吡咯替尼最大耐受剂量（MTD）。这是一项单臂、开放、单中心的剂量爬坡试验，入组既往未接受过小分子抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，采用传统“3+3”设计进行剂量爬坡，设为80mg、160mg、240mg、320mg、400mg和480mg剂量组，患者每天服药1次，28天为一个周期。

　　Ⅰb期研究共入组38例女性患者，多数患者既往接受过多线治疗，50%的患者在晚期阶段接受过3线或以上的化疗。Ib期研究的耐受性结果确定吡咯替尼单药MTD为400mg/d。初步的研究结果即显示出吡咯替尼良好的抗肿瘤疗效，总体人群ORR为50.0%，其中400mg剂量组的ORR为87.5%，临床获益率（CBR）为61.1%，疾病控制率（DCR）为80.5%。400mg吡咯替尼治疗的中位PFS达13.93月。

　　《LancetOncology》于Ⅰb期研究结果发表的第一时间即发表了相应评论：“该研究表明了吡咯替尼作为不可逆泛-ErbB受体酪氨酸抑制剂的有效性，其抗肿瘤活性有着非常广阔的前景”，肯定了吡咯替尼在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出的良好抗肿瘤活性。

　　Ⅰc期研究：吡咯替尼联合卡培他滨初步显示良好的疗效，ORR达78.6%

　　在此基础上，徐兵河教授团队进一步开展了吡咯替尼+卡培他滨联合治疗方案的Ic期研究，探索吡咯替尼联合化疗时的安全性及最大耐受剂量。研究共入组28例患者，其中17例(60.7%)患者既往接受过曲妥珠单抗治疗。患者总体客观缓解率（ORR）为78.6%，中位无进展生存期(PFS)为22.1个月。其中，既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者ORR为70.6%，未接受过曲妥珠单抗治疗的患者ORR为90.9%。安全性上，吡咯替尼的最大耐受剂量为400mg。12例患者(42.9%)发生了3级及以上治疗相关不良反应，其中最常见的是贫血(14.3%)和腹泻(10.7%)。

　　这项研究显示，在HER2阳性晚期乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨表现出较好的抗肿瘤活性，且耐受性良好。

　　II期研究：碾压同类TKI拉帕替尼，吡咯替尼获批一、二线适应症

　　随后吡咯替尼联合卡培他进入II期临床研究，研究结果被列入2017年美国圣安东尼奥大会（SABCS）年度重大事件回顾；2019年8月，吡咯替尼II期临床研究结果再度被《JCO》全文发表。

　　II期研究旨在评估吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性。这是一项随机、开放、平行对照、多中心的临床研究，入组了128例HER2阳性晚期乳腺癌患者，既往用过/未用过曲妥珠单抗且既往仅接受过2线及以下的化疗。入组患者按1:1随机分配接受吡咯替尼+卡培他滨（吡咯替尼组，n=65）或拉帕替尼+卡培他滨（拉帕替尼组，n=63）治疗，直至疾病进展（PD）或毒性不可耐受。

　　吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的ORR：78.5%vs57.1%;进一步分析两组患者的PFS，结果显示吡咯替尼组的mPFS为18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月，p＜0.0001有统计学意义。

　　吡咯替尼组中位OS未达到，相比拉帕替尼族有延长的趋势。且吡咯替尼组的中位PFS全线获益，不受既往抗HER2治疗的影响。

　　2018年8月13日，国家药品监督管理总局基于其II期临床研究结果批准上市，用于HER2阳性转移性乳腺癌的一线、二线治疗。这也是中国第一个基于II期临床研究结果获批上市的实体肿瘤治疗药物。

　　Ⅲ期试验：曲妥珠单抗耐药患者接受吡咯替尼获益显著

　　研究进入Ⅲ期阶段，在大样本人群中证实吡咯替尼在晚期二线的疗效。2019年6月，吡咯替尼III期PHENIX研究登顶ASCO年会的口头报告专场，公布了吡咯替尼联合卡培他滨二线治疗Her2+乳腺癌患者的III期数据。

　　该III期研究纳入2016年7月-2017年11月国内279例既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的HER2+转移性乳腺癌患者。患者按照2:1随机分组，分别给予每日1次吡咯替尼400mg或安慰剂（21天1个周期）联合卡培他滨（1000mg/m2每日2次，第1-14天），研究的主要终点是PFS。安慰剂+卡培他滨组疾病进展的患者则接受吡咯替尼的单药后续治疗。

　　结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组患者（n=185）的中位PFS相比安慰剂+卡培他滨组（n=94）显著延长（11.1vs4.1个月），ORR显著提高（68.6%vs16.0%）。研究入组的均为曲妥珠单抗经治患者，无论曲妥珠单抗是否耐药，吡咯替尼联合卡培他滨均是获益显著。研究中最常见（≥5%）的3级以上不良事件为腹泻（30.8%vs12.8%）、手足综合征（15.7%vs5.3%）。

　　吡咯替尼的II期和III期PHENIX研究，均表现出了远超现有治疗方案的疗效，同时具备可耐受的安全性，2019年《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》以2A类证据级别推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗，取代了原先曲妥珠单抗跨线治疗方案，为晚期HER2阳性乳腺癌患者提供更优的治疗机会。这一中国抗HER2领域的突破也将逐渐改变中国临床实践。

　　Ⅲ期试验脑转移亚组：吡咯替尼的中位PFS超过同类TKI

　　PHENIX试验入组31例脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨组的中位PFS为6.9个月，安慰剂联合卡培他滨的中位PFS为4.2个月。

　　将吡咯替尼与同类TKI纵向比较发现，吡咯替尼联合卡培他滨的中位PFS最长为6.9个月，高于来那替尼联合卡培他滨、拉帕替尼联合卡培他滨、T-DM1。

　　03、吡咯替尼免费用药

　　目前吡咯替尼在国内的售价是：160mg*28片：9960元/盒；80mg*14片：3560元/盒。虽然有3+3的赠药政策，相信对于我们普通家庭来说还是价格不菲。目前平台对接上了三项吡咯替尼的免费用药试验，有需要的患者可以联系文末管理员，入群报名。

　　1.吡咯替尼片治疗曲妥珠单抗辅助治疗后的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究

　　主要标准：已在新辅助和/或辅助治疗阶段完成≥24周（8个给药周期）的曲妥珠单抗治疗，且末次曲妥珠单抗治疗疗程结束至进入本研究的时间间隔须≤2年

　　2.对比吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌患者的有效性和安全性

　　主要标准：复发/转移阶段未接受过任何系统的抗肿瘤治疗。

　　3.吡咯替尼联合赫赛汀加多西他赛对比安慰剂联合赫赛汀加多西他赛术前治疗HER2阳性乳腺癌的研究

　　主要标准：组织学确证的浸润性乳腺癌，研究中心经标准评估方法测定的原发肿瘤直径>2cm。肿瘤分期为早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2或N3、M0）

　　参考文献：

　　2019CSCO大会

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