2019.8.29，国家药品监督管理局官网首曝，正式批准抗癌化疗复合药物曲氟尿苷替匹嘧啶片（研发代号：TAS-102，简称：FTD/TPI）国内上市。该药在日本和美国上市多年，用于晚期结直肠癌的后线治疗。此次国内获批适应症与国外相同，批准用于既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。为晚期结直肠癌后线治疗再添利器！

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　　TAS102属于什么药物？

　　TAS-102是一种口服的化疗复合物，原则上仍然从属于氟尿嘧啶类药物。国外的商品名Lonsurf，药名Trifluridine/Tipiracil。该药由三氟胸苷和地匹福林盐酸盐两个部分组成，即氟尿嘧啶类+抑制氟尿嘧啶降解的药物。因此，相比其他常见的氟尿嘧啶类药物，药物在体内的维持时间及浓度更长。

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　　临床应用一：TAS-102三线治疗晚期结直肠癌

　　2015年9月22日，基于一项Ⅲ期临床试验，FDA批准TAS-102用于治疗经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗后的RAS野生型的转移性结直肠癌患者。

　　这项试验入组了800名一线、二线标准治疗失败的难治性晚期肠癌患者，按照2：1分组，一组534名患者接受TAS-102治疗，一组266名患者接受安慰剂治疗。结果显示：TAS-102组的疾病控制率明显更高（44%vs16%）、生存期更长（7.1个月vs5.3个月），患者死亡风险下降32%。副作用方面，TAS-102组的副作用主要是骨髓抑制（中性粒细胞减少发生率38%）、乏力、恶心、肝酶升高。

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　　临床应用二：TAS-102联合贝伐单抗一线治疗不耐受标准治疗的晚期结直肠癌

　　TASCO1是一项全球多中心，随机对照的II期临床研究，旨在评估TAS102联合贝伐单抗比较卡培他滨联合贝伐单抗在一线不可切除的mCRC但不符合一线标准治疗条件的患者中的安全性和有效性。

　　试验设计

　　根据研究者的判断，一线mCRC患者无法进行奥沙利铂或伊立替康化疗，也没有机会进行治疗性切除的患者，随机分组，(1:1比例；根据RAS突变状态、ECOG体力评分，以及地域和种族)接收TAS102(35mg/m2口服，一天两次，分别在治疗周期中1-5和8–12给药，28天为一个周期)+贝伐单抗(5mg/kg在治疗周期的第1和15天，28天为一个治疗周期)或卡培他滨(1250或1000mg/m2/剂量，每天2次，在天21天治疗周期的第1–14天)+贝伐单抗(7.5mg/mg，在为期21天治疗周期的第1天)。两治疗臂之间患者基线特征基本持平，TAS102治疗组有更多的患者位于右侧结肠(39%vs.25%)，这却是一个预后不良的指标。主要终点为无进展生存。

　　试验结果

　　最终结果显示，TAS102+贝伐单抗治疗的TT-B组mPFS为9.2个月，明显高于传统治疗的卡培他滨+贝伐单抗C-B组的7.8个月(HR,0.71;95%CI,0.48-1.06)。唯一不足的是，TAS102联合组的3级不良反应的发生频率药高于卡培他滨组（77.9%和43.4%）。等待OS数据的报道。

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　　临床应用三：TAS102三线治疗晚期胃癌和胃食管结合部肿瘤

　　2019年2月TAS102获批用于治疗胃癌，基于TAGS研究。试验入选了507例胃腺癌和胃食管结合处癌患者，患者既往接受过≥2线的全身化疗。入选患者随机分为TAS-102组和安慰剂组。结果显示，TAS-102组患者的中位OS显著高于安慰剂组患者(5.7vs3.6个月)，HR0.69;P=0.00029。TAS-102组的12个月的OS率也远超安慰剂组（21%vs13%）。在无进展生存期方面，TAS-102改善不明显，对比安慰剂组为:2.0vs1.8个月，P<.0001，存在统计学意义。2组的6个月PFS率为：15%vs6%。TAS-102组的有效率和疾病控制率也高于安慰剂组（ORR:4%vs2%，DCR:44%vs14%）。安全性上，3级以上不良反应的AE发生率为43%：42%，无差异。基于这项研究，2019年版美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南将TAS-102列为转移性胃癌后线治疗的标准方案。

　　在2019年ASCO上，研究组又针对该药对高龄患者（＞65岁）的晚期胃癌患者的耐受性及疗效性进行了单独的分析，验证了该药对高龄患者依然可行。

　　TAGS研究纳入了228例（45%）年龄≥65岁（范围65～89岁）的患者，同总人群相比，高龄患者基线中度肾功能损伤比率更高（31%vs17%）。高龄亚组中TFTD组基线ECOG评分更差些（TFTD组同安慰剂组ECOG1的患者占比为69%vs59%)。结果高龄亚组患者中，TFTD显示了和总体人群中一致的生存优势，同安慰剂组比中位OS分别为6.2和5.4个月，HR0.73（0.52～1.02）。AE分析结果高龄亚组同总人群中基本一致。这一结果证实，即使在中度肾功能损害发生率较高的高龄（≥65岁）患者中，TFTD仍然安全有效，且对轻中度肾功能损害的患者，初始给药无需调整剂量。

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　　TAS-102的优势

　　1.复合型化疗药物，会比单纯的氟尿嘧啶类药物的疗效更高。可尝试替代卡培他滨、替吉奥等药物的使用位置，当然需要研究证实。

　　2.口服用药，较为方便。对高龄患者疗效及耐受性均可，适用于后线胃癌、肠癌患者的姑息治疗。

　　3.增加胃癌、肠癌的三线药物选择，期待该药与瑞戈非尼、呋喹替尼这样的靶向药物的头对头比较，来制定三线优选顺序。

　　4.未来可尝试联合方案，比如联合贝伐单抗、靶药、PD1等。期待该药对结直肠癌、胃癌患者带来的些许助力！

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　　Reference：

　　1.ArkenauH-T,TaberneroJ,ShitaraK,etal.TAGS:aphase3,randomised,double-blindstudyoftrifluridine/tipiracil(TAS-102)versusplaceboinpatientswithrefractorymetastaticgastriccancer.Presentedat:2018ESMOCongress;October19-23,2018;Munich,Germany.LBA25.

　　2.BandoH,DoiT,MuroK,etal.AmulticenterphaseIIstudyofTAS-102monotherapyinpatientswithpre-treatedadvancedgastriccancer(EPOC1201).EurJCancer.2016;62:46-53.doi:10.1016/j.ejca.2016.04.009.

　　3.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29215955

　　4.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25970050

　　5.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)GastricCancerVersion1.2019—March14,2019

　　6.2019ASCO

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