2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会将于9月27日至10月1日在西班牙巴塞罗那举行。此次会议上，德国制药巨头默克(Merck KGaA)旗下生物制药公司默克雪兰诺(EMD Serono)与合作伙伴辉瑞(Pfizer)将公布评估PD-L1肿瘤免疫疗法Bavencio(avelumab)作为单药疗法或组合疗法治疗晚期癌症患者的JAVELIN临床开发项目的多项分析结果，包括肾细胞癌(RCC)、转移性默克尔细胞癌(mMCC)和其他一些实体瘤。

　　ESMO年会上呈现的数据包括来自III期JAVELIN Renal 101研究(NCT02684006)的3项亚组分析。这是一项全球性、多中心、随机研究，在886例新诊晚期RCC患者中开展，评估了Bavencio联合酪氨酸激酶抑制剂Inlyta(axitinib，阿昔替尼)用于一线治疗国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)所有风险组(低、中、高)患者的疗效和安全性，并与Sutent(索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼)进行了对比。Sutent由辉瑞研制，是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。该研究的主要目的是证明Bavencio+Inlyta组合疗法在PD-L1阳性晚期RCC患者中延长无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)方面是否优于Sutent。

　　该研究的完整结果已在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上公布。结果显示：与Sutent相比，Bavencio+Inlyta组合疗法在PD-L1阳性(表达水平≥1%)患者群体中将疾病进展或死亡风险显著降低39%(中位PFS：13.8个月 vs 7.2个月;HR=0.61[95%CI:0.475-0.790]，p<0.0001)、在整个研究群体中将疾病进展或死亡风险显著降低31%(中位PFS：13.8个月 vs 8.4个月;HR=0.69[95%CI:0.563-0.840]，p=0.0001)。客观缓解率(ORR)方面，Bavencio+Inlyta组合疗法是Sutent的2倍多(55.2% vs 25.5%)。更重要的是，Bavencio+Inlyta组合疗法的疗效与患者预后无关，在预后好、中、差患者群体中均表现一致。

　　基于JAVELIN Renal 101研究的结果，Bavencio+Inlyta组合方案于今年5月获美国FDA批准，一线治疗晚期RCC患者，包括所有IMDC风险组的患者。今年9月，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)也发布了积极审查意见，推荐批准Bavencio+Inlyta组合方案一线治疗晚期RCC患者。目前，该组合一线治疗不可切除性或转移性RCC的补充申请也正在接受日本监管机构的审查。

　　尽管目前已有可用的治疗方法，但晚期RCC患者的预后仍然很差。据估计，大约有20%-30%的患者在首次确诊时已处于转移阶段，转移性RCC患者的5年生存率约为12%。值得一提的是，今年4月和9月，默沙东PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda与Inlyta组合分别在美国和欧盟获批，一线治疗RCC患者，该批准包括所有IMDC风险组的患者。

　　此次ESMO年会上，默克/辉瑞呈现了JAVELIN Renal 101研究的3项亚组分析数据：

　　——对未进行前期减瘤性肾切除术晚期RCC患者的亚组分析：对未开展前期手术以尽可能多地切除肾脏上的可见肿瘤(减瘤性肾切除术)患者开展了一项事后分析，这类患者占研究人群的20.2%。结果表明，在这一亚组中，与Sutent相比，Bavencio+Inlyta组合方案治疗的患者原发性肾脏肿瘤缩小程度更大(肾脏靶标病变相对基线的最大变化>30%的患者比例：34.5% vs 9.7%)。大多数晚期RCC患者在开始系统治疗前进行了肾切除术，而那些进行了肾切除术的患者可能会出现并发症或延迟治疗。这些结果首次报告了免疫疗法联合酪氨酸激酶抑制剂对仍有原发肿瘤的晚期RCC患者中的疗效。

　　——对具有肉瘤样组织学晚期RCC患者的亚组分析：对具有肉瘤样组织学晚期RCC患者开展了一项事后分析，这是RCC的一种侵袭性亚型，预后最差，这类患者占研究人群的12.2%。结果显示，在这一亚组中，与Sutent相比，Bavencio+Inlyta组合方案治疗的患者无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)均表现出改善(中位PFS：7.0个月 vs 4.0个月，HR=0.57[95%CI:0.325-1.003];ORR:46.8% vs 21.3%)。这些发现为肉瘤样组织学生物学以及这一亚组患者中使用PD-L1免疫疗法Bavencio治疗提供了见解。

　　——对日本晚期RCC患者的亚组分析：研究中共有67例日本晚期RCC患者，对这一亚组患者开展了疗效和安全性分析。结果显示，在这一亚组中，无论PD-L1表达如何，与Sutent相比，Bavencio+Inlyta组合方案均改善了无进展生存期(中位PFS：16.6个月 vs 11.2个月;HR=0.66[95%CI:0.30-1.46])。在这一亚组中，Bavencio+Inlyta组合方案和Sutent单药疗法治疗的患者中常见的治疗出现的不良事件(≥3级)包括手足综合征(9% vs 9%)、高血压(30% vs 13%)、血细胞计数下降(0% vs 32%)。

　　JAVELIN Renal 101研究是JAVELIN临床开发项目的一部分，该项目涉及至少30个临床项目、超过15种不同类型肿瘤、超过9000例患者。除了卵巢癌之外，这些肿瘤类型包括：乳腺癌、胃癌/胃食管交界部和头颈癌、默克尔细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌。

　　Inlyta由辉瑞研制，该药是一种口服疗法，旨在抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子(VEGF)受体1、2和3，这些受体可能促进肿瘤生长、血管生成和癌症进展(肿瘤扩散)。在美国和欧盟，Inlyta均被批准用于二线治疗晚期RCC。

　　Bavencio属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

　　辉瑞于2014年11月与默克签署高达28.5亿美元协议，进军PD-(L)1领域。在美国，Bavencio已被批准：(1)2017年3月，获加速批准，用于治疗12岁及以上儿科和成人转移性默克尔细胞癌(mMCC)的治疗，此次批准使该药成为全球首个治疗mMCC的肿瘤免疫疗法，这是一种比黑色素瘤预后更差的侵袭性皮肤癌。(2)2017年5月，获加速批准，用于含铂化疗期间或化疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者、手术前(新辅助治疗)或手术后(辅助治疗)接受含铂化疗12个月内病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者。(3)2019年5月，获批联合Inlyta一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者，该批准包括所有IMDC风险组的患者。

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