病例详情

　　病史介绍

　　患者为老年男性，78岁。糖尿病史多年，服用二甲双胍片血糖控制良好。吸烟30余年，每日1包，戒烟10年。

　　2008年7月初体检时发现右下肺阴影，当地医院考虑为肺结核，予抗结核治疗半年后无明显好转，自行停药。2009年8月复查胸部CT发现右下肺阴影较前增大，于外院行右下肺部分切除术，术后病理：右下肺腺癌，粘液亚型为主，局灶呈乳头状腺癌，大小4.8*2.8cm；切缘未见癌累及，送检（隆突下）淋巴结反应性增生（0/1），未清扫其余淋巴结。术后定期随访未发现异常。2014年11月28日胸部CT示：肺癌术后，两肺多发转移。为求进一步治疗收入院。

　　体格检查：美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为1分，全身浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率：72次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，全腹部无压痛及反跳痛，未扪及明显包块，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。

　　其他影像学检查：腹部CT示双肾小囊肿；脑核磁共振（MR）和骨扫描（ECT）未见异常。

　　基因检测：EGFR、ALK野生型。

　　目前诊断：右肺腺癌术后两肺转移，EGFR、ALK野生型。

　　治疗过程

　　一线治疗

　　2014年12月18日～2015年3月1日，给予培美曲塞（930mg，d1）+卡铂（AUC=5，d1），q3w，共4个周期，疗效评价疾病稳定（SD）。2015年3月25日～2016年4月18日给予培美曲塞维持治疗，q3w，疗效评价SD。2016年5月23日复查胸部CT：两肺下叶多发空洞结节影，较前实性成分增多，左肺下叶较大者约38*45mm，疾病进展（PD）。

　　二线治疗

　　入组CheckMate078研究：纳武利尤单抗（nivolumab）对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、III期临床研究，随机入组纳武利尤单抗组，2016年6月6日～2018年12月14日给予纳武利尤单抗（234mg，体重78kg）静脉滴注，q2w，每2个月进行疗效评价。

　　疗效评估：缓慢增大的SD，具体影像学评估情况见下图。

　　图1治疗前（2016年5月20日）胸部CT图像

　　图2纳武利尤单抗治疗4次后（2016年8月29日）胸部CT图像

　　图3纳武利尤单抗治疗10次后（2016年12月29日）胸部CT图像

　　图4后续治疗的CT比较（至2018年12月12日）

　　不良反应：血糖I度升高，考虑跟患者糖尿病史有关，与纳武利尤单抗无关。

　　生活质量：ECOG评分1分，治疗过程中监测肝肾功能、血脂、甲状腺功能和心肌酶谱等均正常，生活质量好。

　　后续治疗：2019年1月，患者因疾病进展退出CheckMate078临床试验，随访至2019年9月9日，患者仍生存。

　　点评与思考

　　纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC患者，缓慢增大的SD，但依然获益

　　肺癌是全球癌症死亡的首要原因，免疫检查点抑制剂的出现为肺癌治疗增添了新的重要治疗手段，已经改变了临床治疗格局。

　　纳武利尤单抗是第一个证实为NSCLC患者带来生存获益的PD-1抑制剂。通过抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2结合，重新激活人体自身免疫系统，达到攻击肿瘤细胞的目的。在晚期NSCLC患者中已显示出长期生存的优势，且安全性和耐受性良好。今年的WCLC会议报道了汇总分析CheckMate017和057研究的5年生存率，显示纳武利尤单抗二线单药治疗晚期NSCLC的5年总生存（OS）率为13.4%，而多西他赛组只有2.6%，在接受纳武利尤单抗治疗的所有亚组，包括PD1阴性或阳性、部分缓解（PR）或者SD、吸烟状态等，均观察到总生存的获益。安全性方面和既往报道的研究结果一致，并且在长期随访中未发现新的不良事件。

　　CheckMate078是第一个在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究，90%为中国患者。在该研究中，证实了纳武利尤单抗在中国人群的有效性和安全性均优于标准二线多西他赛化疗。无论PD-L1表达与否，无论鳞癌或非鳞患者，无论PR或者SD均能获益。

　　再来回顾一下CheckMate017和057研究中，纳武利尤单抗不同的疗效对OS的影响如何。根据2019年美国癌症研究协会年会最新发布的数据来看，完全缓解（CR）/PR患者4年OS率为58%，是多西他赛的5倍，而SD患者，4年OS率为19%，是多西他赛的10倍。说明无论CR/PR或者SD，均能显示出长久的生存获益。

　　结合本例患者，这是一位老年男性，既往有吸烟史，ECOG1分，诊断为右肺腺癌术后两肺转移，EGFR、ALK野生型。一线接受4个周期培美曲塞联合卡铂4个周期，疗效评价SD，培美曲塞维持治疗1年后疾病进展。二线参加CheckMate078临床研究，随机入组纳武利尤单抗组，接受3年的纳武利尤单抗（3mg/kg，q2w）治疗，疗效评价为SD，病情发展是极为缓慢增长的趋势，在CT中我们可以看到空洞在缓慢增大。退出临床试验后该患者生活质量依然很高，仍在随访当中。整个治疗过程中未出现与免疫相关的不良反应。

　　该病例给我们以下的提示：1、高龄患者仍可以安全有效地使用免疫检查点抑制剂。该患者78岁高龄，使用纳武利尤单抗单药治疗2年余，生活质量不受任何影响；2、SD患者依然能从纳武利尤单抗治疗中获得长期的生存获益。即使有缓慢增大趋势，但只要患者PS评分无明显降低，依然可以继续使用免疫治疗；3、活得长，活得好才是硬道理，CheckMate017和057，CheckMate078研究结果告诉我们，纳武利尤单抗5年OS率显著高于标准化疗，且不良反应远低于化疗。各大指南都作为I类推荐，为中国肺癌患者提供了一种全新的治疗手段，造福于中国肺癌患者。

　　转自：中国医学论坛报今日肿瘤