中国EGFR患者迎来重磅好消息！

　　就在昨天，正大天晴在全球临床试验官网（clinicaltrials.gov）公示，可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了3代TKI奥希替尼耐压后，无药可用的困境或将得到解决。

　　TQB3804前期研究结果亮眼，可攻克C797S耐药性突变

　　我们知道，奥希替尼在后线治疗耐药后有21%的机会出现C797S继发突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基错义突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR蛋白与ATP结合及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变：19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的标准，临床需求迫在眉睫。

　　所幸，在今年的AACR大会上，公布了我国正大天晴药业集团研发的第四代口服EGFR靶向药TQB3804前期实验结果，为奥希替尼耐药后的解决带来了希望。

　　该药除了可以解决奥希替尼耐药，还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示，该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力（如下图所示）。相比之下，而奥希替尼对于C797S的抑制能力较弱。

　　TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。

　　TQB3804的1期研究（NCT04128085）计划招募30例受试者，口服给药28天，每日一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。

　　除了TQB3804，目前对于难治性的EGFR患者，已经有不少新药公布了数据。这些新药的作用机制及研发创新，疗效出彩，以下做简单介绍。

　　JNJ-372，U3-1402和TAK-788突破EGFR耐药及20ins难题

　　1.同时阻断EGFR及MET：JNJ-372后线治疗有效率达到30%，对各种耐药突变类型都见效

　　JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。

　　今年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

　　结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

　　另外，JNJ-372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到100%！ORR（客观缓解率）为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。

　　JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型（包括C797S、MET及20ins）都展现了疗效，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有9%），有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。

　　JNJ-372的一期临床研究已经开展，可在一下网址查询：

　　https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776

　　中国有8个研究中心，包括北大肿瘤医院、北大第三医院、吉林省肿瘤医院、四川省肿瘤医院、重庆市肿瘤医院、广东省人民医院、浙江省肿瘤医院和江苏省肿瘤医院。

　　2.抑制HER3来解决耐药，U3-1402颅内控制率可高达85.7%！

　　在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此，DaiichiSankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物），用全人源化HER3抗体patritumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，使抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。

　　在1期临床研究中纳入了30例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。其中17例EGFR19Del，12例EGFRL858R，1例L861Q，之前均接受过EGFRTKI治疗，15例之前接受过化疗，28例还使用过奥希替尼。所有的患者均为IV期，其中脑转移15例（50%），25例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。

　　结果表明，在能够接受评估的23例患者中，中位随访时间为4.5个月，其中17例人在治疗中。在22例患者中观察到肿瘤缩小（包括2例L858R/T790M/C797S，5例Del19/T790M/C797S），6例患者达到部分缓解PR（其中3例Del19/T790M/C797S），ORR为26%。U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。

　　在可评估的14例脑转移患者，ORR为28.6%，DCR为85.7%，1例死亡，5例患者仍在治疗中，其中3例已经治疗超过6个月。

　　3.TAK-788专治难治性20插入突变，III期临床研究已开展

　　另外一个值得关注的是可治疗20ins的TAK-788。该药已经进入了III期临床研究（NCT04129502），对比化疗一线治疗EGFR20ins的晚期NSCLC患者。而TAK-788在国内II期二线临床试验也正在开展中。

　　2019ASCO的数据显示，TAK-788治疗20ins的ORR可以达到43%，DCR为86%，中位PFS（无进展生存期）为7.3个月。

　　相信随着第四代EGFR抑制剂及多种新药步入临床研究，EGFR耐药难题将逐步迎刃而解。目前，我司也对接了PD1+化疗治疗EGFR耐药（包括奥希替尼）的III期临床研究，有意的患者可在文末扫码进群报名，一旦入组可免费用药。

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