肿瘤治疗用药无奇不有，在药物疗效不够用时，适当打开下脑洞也做到出奇制胜。就如近日在外网有案例报道了免疫治疗耐药后，通过局部放疗，做到全身非放疗部位的病灶控制。这个案例是国内广州医科大学附属第一医院的周主任团队所报道，患者治疗历程非常有趣，最终成功化险为夷，速来围观。

　　案例分享：

　　脑部放疗可促使免疫药物控制肺部病灶

　　2019/10/24

　　1.初始诊治过程：二线使用PDL1单抗颅内进展后，进行脑部放疗，不料肺部病灶又进展

　　2016年4月，一71岁男性患者，确诊为低分化晚期右肺腺癌，无驱动基因突变。患者一线使用奈达铂+紫杉醇治疗，但原发病灶增大，治疗失败。2016年10月14日，患者二线使用PDL1单抗T药（阿特珠单抗）1200mg，3周一次，原发灶及纵膈淋巴结都缩小，靶病灶达到完全缓解（CR）。不过，随后患者头痛症状反而加重，并且在2018年5月发现了右顶叶转移。由于T药对原发灶有疗效，因此继续使用。同时，患者进行了脑部X线立体定向放疗（X刀）治疗脑转移，剂量为48Gy/8F、6Gy/F、3F/W。7月份，患者出现咳嗽和呼吸短促。放疗50天后，CT显示肺部肿瘤进展：右肺下叶基底段发现一个新结节，左肺下叶基底段胸膜下病灶稍增大，伴右侧少量胸腔积液。

　　2.继续T药治疗，出现肿瘤先增大、后缩小的诡异现象！

　　患者继续使用T药治疗，之后竟神奇地出现病情逆转，9月和11月CT显示右肺下叶基底段结节缩小，左肺下叶胸膜下病灶减小，纵膈多个淋巴结也变小。纵观放疗后患者肿瘤的变化全程，先增大、转移，后缩小，考虑可能是脑部放疗触发了颅外远端效果，推动了免疫药物的全身治疗疗效。脑部MRI显示顶叶转移灶消失，但右额叶和左小脑半球出现多处转移及瘤周水肿，在继续X刀放疗后，这些新的颅内转移灶都消退了。

　　案例分析

　　这位患者二线使用免疫治疗的效果非常好，达到CR。在1年多耐药后，颅内率先出现了转移病灶，因此进行了局部颅内放疗，继续维持全身治疗原方案——T药。虽然颅内病灶得到控制，但免疫单药却压制不住耐药后的肺部病灶进展，出现新发结节。非常令人惊叹的是，患者再继续使用T药约2个月后，肺部病灶居然出现了反转！同一治疗药物，竟能使肿瘤先增大，后缩小，神奇之至。因此，研究者考虑肿瘤初始增大有可能为假性进展。但更值得注意的是，患者在T药治疗进展后穿插了颅内放疗，而局部的放疗意想不到的发挥了全身治疗作用，控制住颅外肺部的病变，又称为“远隔效应”（abscopaleffect）。

　　放疗可引爆全身抗癌？！

　　2019/10/24

　　这种现象如何理解？“远隔效应”定义为针对肿瘤局部病灶照射（放疗）时，照射部位之外的肿瘤病灶也出现了缩小，这种“特异功能”是放疗独有，类似隔山打牛的感觉。其机理是放疗除了可局部直接杀死癌细胞，还可促进体内免疫细胞释放促炎因子，作用到全身各处，诱导非照射区肿瘤细胞染色体断裂或畸变，间接杀死远处肿瘤。但临床上单独放疗很少能产生免疫远隔效应，可能与肿瘤患者自身基础免疫功能失调有关。

　　放疗本身就具有远隔效应，但与免疫搭配可以更好的发挥出来。对既往放疗产生远隔效应的案例分析得出，大部分患者既往都用过免疫治疗（伊匹木单抗）。产生远隔效应的时间为1-2个月，效应部位不限制（肺、肝、皮肤、卵巢等）。

　　备注：Melanoma黑色素瘤，colorectalcancer结直肠癌，NA无法获取，ipilimumab伊匹木单抗，temozolomide替莫唑胺，IL-2白介素2，WBRT全脑放疗，SRT立体定向放射治疗

　　其实，放疗的远隔效应能在使用PD1/PDL1下放大，是有理论依据的。放疗可以通过改变肿瘤细胞的生物学表型（如肿瘤相关抗原TAAs、MHC-I基因等，具体较复杂，可看下图简单理解），增强其对机体免疫系统的敏感性，进而增强机体抗肿瘤的免疫效应，从而与免疫治疗起到协同作用。因此，在使用PD1/PDL1时出现远处单发转移（骨、脑等）的患者，建议用局部放疗进行处理，不仅可以控制寡转移，还能对全身治疗增效。

　　当然，局部放疗也有可能杀伤机体免疫细胞、减少抗肿瘤细胞因子（如IL-2）、增加抑制性细胞因子（如TGF）等抑制免疫的作用。因此，放疗与免疫治疗搭配时，放疗剂量、方式、部位的选择，肿瘤负荷及转移部位，以及免疫药物的类型等因素的判断，都非常讲究，是今后的研究要点。就如在2017年放疗与免疫首个取得成功的大型国际研究PACIFIC试验，正是通过放疗（54-66Gy）+化疗序贯PDL1单抗“I”药（德瓦鲁单抗，IMFINZI）巩固治疗的严谨用药方案设计，为III期不可手术NSCLC患者破冰，开创出可延长生存及走向治愈的新治疗模式。这种模式下，“I”药巩固治疗的3年生存率比安慰剂组提高了13.5%（57%vs43.5%），PFS差异也很明显（17.2vs5.6个月）。

　　综上，局部放疗联合免疫治疗为肿瘤的治疗提供了新的探索方向，希望不久将来，这种治疗模式能更全面地为肿瘤患者高效组合。

　　参考文献：

　　1.ChengzhiZhouetal.Extracranialabscopaleffectinducedbycombiningimmunotherapywithbrainradiotherapyinapatientwithlungadenocarcinoma:Acasereportandliteraturereview.ThoracicCancer.2019

　　2.WillemijnS.M.E.Theelenetal.EffectofPembrolizumabAfterStereotacticBodyRadiotherapyvsPembrolizumabAloneonTumorResponseinPatientsWithAdvancedNon–SmallCellLungCancerResultsofthePEMBRO-RTPhase2RandomizedClinicalTrial.2019

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