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　　11月23日，在亚洲ESMO年会上加拿大生物技术公司Zymeworks与合作伙伴百济神州公布了其HER2双特异抗体ZW25的一个晚期实体瘤一期临床结果。这个试验招募69位晚期HER2表达非乳腺癌实体瘤患者，主要为胆管癌(BTC)、胃食管连接癌(GEA)、和CRC患者。患者此前平均接受过3种疗法，59%患者接受过HER2疗法。在57位可评价患者中，ZW25产生44%部分应答和26%疾病稳定率，32%患者疾病稳定时间超过6个月。BTC、GEA、CRC的PR分别为67%、46%、39%，ZW25在其它参与人数较少的实体瘤患者也显示广谱应答。

　　药源解析

　　HER2是一个广泛表达的受体蛋白，过度表达、基因扩增、或激活变异是实体瘤肿瘤获得增长优势的一个主要手段。HER2抗体、ADC、HER2/HER3二聚抑制剂等颠覆了HER2高表达乳腺癌的治疗，最近Fc优化HER2抗体、新型HER2-ADC在这些已知药物耐药人群和HER2低表达人群也显示显著疗效。尤其是第一三共的DS-8201显示乳腺癌以外HER2表达实体瘤广谱疗效，阿斯列康以69亿美元天价获得了这个产品日本以外权益。但除了在HER2高表达乳腺癌和一线GEA外目前HER2药物在其它实体瘤应用有限。

　　这个ZW25是个特殊的双特异抗体，不是与两个不同抗原结合、而是与HER2的两个不同表位结合。其中一个重链、轻链来自同一单链的片段与曲妥珠单抗的结合表位ECD4结合，另一个轻重链分开的片段与帕妥珠单抗的结合表位ECD2结合。这两部分通过一个叫做Azymetric的技术链接起来成为一个完整双抗。这个机制据说可以把更多HER2受体聚合起来，增加HER2内吞、从而更有效降低细胞表面的HER2水平。而传统的HER2抗体只能把一对HER2拉到一起，体外实验显示ZW25的HER2内吞效率是帕妥珠单抗的2倍左右。另外据称这个机制也增加ADCC毒性。

　　这个机制从原理上看似乎不比HER2 ADC更有优势，毕竟ADC理论上也可以杀掉所有HER2表达肿瘤细胞。但实际上肿瘤药物的治疗窗口是个关键问题，ADC武功很高但需要有避免乱杀无辜的限制。通过诱导HER2聚合可能是更安全的阻断HER2技术，所以可以提高安全剂量、从而提高疗效。另外HER2药物有较强的免疫激活效应，最近有研究说HER2自己可能是个STING抑制剂、HER2抗体则可能是STING间接激动剂。与传统HER2抗体比ZW25这个机制可能对免疫系统有不同影响，但现在并无系统比较。目前HER2药物除了乳腺癌其它实体瘤没有什么批准适应症，而Zymeworks正在策划这个药物的泛组织HER2高表达肿瘤这个广谱标签。尽管抗体药物已经成为现在新药的一个主要组成部分，但真正有效的实体瘤抗体药物还是非常有限。寻找更多有足够选择性的新型实体瘤抗原是个关键障碍，也是最重要工作。但利用ADC、CAR-T、双抗对已有确证靶点继续深挖依然是扩大适应症、解决耐药难题一个很有价值的研发投入。

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