BioMarin是一家全球性的生物技术公司，专注于开发治疗严重且危及生命的罕见和超罕见遗传疾病的创新疗法。近日，该公司宣布，评估基因疗法valoctocogene roxaparvovec(valrox，BMN270)治疗重度A型血友病疗效和安全性的I/II期研究的三年数据已发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)，文章标题为：Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A。这也是NEJM发表有关valrox的第二篇文章。

　　结果显示，单次输注valrox实现了持久的临床相关益处：接受4e13vg/kg或6e13vg/kg剂量valrox治疗的所有13例受试者，出血事件年化率大幅降低、完全停止使用预防性因子VIII;其中12例受试者还经历了靶关节(target joint)出血的完全消除。

　　反复出血进入同一关节导致“靶关节”，其定义为6个月内发生≥3次出血进入同一关节内。血液进入关节可导致疼痛，最终导致关节损伤和永久性损伤(血友病性关节病)。靶关节的消除是指连续12个月内出血进入关节的次数少于2次。

　　除了报告安全性和有效性之外，这篇文章还有助于进一步了解基因治疗研究中观察到的变化性，并对DNA持久性的机制提供见解。文章指出，最常见的不良事件是丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的短暂升高，没有持续肝损伤的迹象，也没有受试者退出研究。

　　——6e13 vg/kg剂量队列的年出血率和因子VIII水平：接受6e13vg/kg剂量valrox输注的7例受试者，给药三年后，年治疗出血事件的中位数为0，平均年化出血率从基线(接受预防性标准护理)时的平均(+SD)16.3+15.7次事件/年(中位数：16.5次事件/年)下降至第三年的0.7+1.6次事件/年(中位数：0.0次事件/年)，减少了96%。

　　在进入研究前一年，仅有一例接受预防性治疗的受试者没有发生需要额外因子VIII治疗的突破性出血事件。在治疗第三年，共有6例受试者(86%)没有发生出血事件。在第一年、第二年、第三年，71%(5例)、86%(6例)、86%(6例)受试者无需输注因子VIII。相比之下，仅17%(1例)受试者在进入研究前一年无需输注因子VIII。所有受试者都经历了靶关节的完全消除。

　　此外，采用显色底物(CS)分析法、以每分升国际单位(IU/dL)计，在治疗3年期间因子VIII表达水平足以达到止血效果。因子VIII的表达可能已经进入了一个平稳期，因为下降的速度已经大大减慢，这可能预示着持久的、长期的表达。在valrox输注第1、第2、第3年末，平均因子VIII活性水平分别为64、36、33 IU/dL，中位因子VIII活性水平分别为60、26、20 IU/dL。

　　——6e13vg/kg剂量队列外源性因子VIII的年化使用：在6e13vg/kg剂量下，外源性因子VIII使用的中位数从每年138.5次减少到第3年的每年0次。在进入研究的前一年，每例受试者的因子VIII输注的平均年化次数为136.7+22.4次;在第3年末，外源性因子VIII使用的平均年化次数降低96%，至平均5.5+9.4次。在输注5周后发生的98%的因子VIII输注被报告与2例受试者全膝关节置换术相关，这是由于先前存在的慢性血友病性关节病所致。在第5周后，该队列共报告了11次治疗出血事件，其中10次发生在一例受试者身上，这例受试者在给药后的因子VIII表达最低。

　　——安全总结：总的来说，在I/II期和III期研究中，valrox继续表现出良好的安全性，并且所有剂量在受试者中都能耐受。没有受试者体内产生针对因子VIII的抑制剂，也没有受试者退出研究。所有受试者均保持无需因子VIII预防性用药。皮质类固醇使用是短暂的，没有长期的临床后遗症。没有受试者出现血栓事件。在所有研究中，与valrox相关的最常见不良事件包括短暂的输注相关反应以及在肝功能测试中测量的某些蛋白质和酶水平的短暂、无症状和轻度至中度升高。

　　A型血友病也被称为因子VIII(FIII)缺乏或经典血友病，是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X连锁遗传病，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官中，长期可导致残疾。目前，重度A型血友病的护理标准是每周2-3次静脉输注凝血因子VIII的预防性治疗方案。

　　valrox是一种基于腺相关病毒(AAV)的基因疗法，开发用于A型血友病的治疗。该药通过向患者体内递送凝血因子VIII功能基因，恢复VIII的产生，从而消除或减少静脉VIII输注需求。

　　目前，valrox治疗重度A型血友病成人患者的上市申请已提交给欧盟和美国的监管机构。欧盟方面，EMA已受理营销授权申请(MAA)，并将在2020年1月开始加速评估。美国方面，生物制品许可申请(BLA)已提交至FDA，预计FDA将在2020年2月启动审查。

　　值得一提的是，在欧盟和美国，这是针对任何类型血友病基因治疗的第一份上市申请。如果获批，valrox有潜力成为欧盟和美国的首款血友病基因疗法。此前，valrox已获EMA授予优先药物资格(PRIME)、获FDA授予突破性药物资格(BTD)、获EMA和FDA授予孤儿药资格。

　　今年5月底，BioMarin公司宣布，valrox治疗重度A型血友病达到了美国和欧盟监管审查的预先规定的临床标准。截至2019年5月28日，在III期GENEr8-1研究的20例患者队列中，有8例患者在第23-26周时达到凝血因子VIII活性水平≥40国际单位/分升(IU/dL)的预先规定标准。

　　今年7月，在第27届国际血栓与止血学会(ISTH)2019年大会上，BioMarin公司公布了正在进行的I/II期研究6e13 vg/kg剂量队列的三年数据。结果显示，单次给药valoctocogene roxaparvovec后，出血率控制和因子VIII使用减少在第三年继续维持。在研究开始前，患者平均年出血率(ABR)为16.3次、中位ABR为16.5次;三年后，平均ABR降至0.6次，中位ABR为0。这意味着，患者的平均ABR降低了96%，目标关节出血100%消除。在三年内，患者平均年化因子VIII使用率也降低了96%，所有患者继续保持无需因子VIII预防性治疗。患者因子VIII水平在三年内维持足以达到显著的止血效果。因子VIII的表达已经进入一个平稳期，下降的速度已经大大减缓，这可能实现持久的、长期的表达。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：BioMarin Announces New England Journal of Medicine Publishes 3 Years of Follow-up Data in Phase 1/2 Study of Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A

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