免疫治疗备受青睐，PD1/PDL1为众多肿瘤患者带来新生机。然而，这种新药却有令人可怕的另一面，可引起独特的免疫性不良反应，严重者可能致命。近期，有多个案例报道，免疫介导性副反应比如肺炎的发生，居然提示患者用PD1/PDL1的效果更好。其中，有两例患者在出现免疫性肺炎后做到了长期停药不复发。究竟有什么规律可循？一起看看。

　　案例一

　　肺癌用O药引起肺炎，停药后病灶持续缩小，无进展时间超3年

　　一线治疗：化疗联合脑放疗，肿瘤缩小

　　一64岁女性抽烟患者（40包/年），因头痛和失语症，入院后行脑MRI检查发现脑左前叶有30mm占位，胸部CT显示左上肺叶有30mm病灶，伴左肺门淋巴结转移。患者进行了开颅手术，确诊为晚期肺鳞癌，EGFR/ALK阴性，未行PDL1表达检测。术后进行了局部脑放疗（50Gy/25fractions），并用卡铂联合替吉奥（S-1）进行一线治疗，疗效达到部分缓解（PR）。

　　二线及三线治疗：二线化疗后进展，换用O药治疗4周期后引起肺炎

　　7个月后，肺部病灶增大，患者接受多西他赛单药治疗，达到疾病稳定（SD）。七个疗程后，肺部肿瘤再次进展。患者在三线使用PD1单抗O药（nivolumab）3mg/kg，2周一次进行治疗。在使用第5周期的第1天时，胸部CT发现网状、毛玻璃样阴影，伴肺部肿瘤缩小。当时患者未出现任何症状，无发热，室内氧气饱和度为96%（与既往检查结果相似）。患者白细胞数为5900/μL，CRP（C-反应蛋白）为0.33mg/dL，其余血检结果几乎正常，除了KL-6（涎液化糖链抗原）水平升高至606U/mL（正常值为≤500U/mL）以及SP-D（肺表面活性物质蛋白-D）升高至195ng/mL（正常值为≤110ng/mL）。基于两项肺炎相关性指标升高，患者被临床诊断为1级免疫介导性肺炎。

　　肺炎后处理：停用O药后肺炎好转，肿瘤神奇般继续缩小，3年以上不复发！

　　于是，患者停用O药，进行X射线及CT检查，发现在停药期间出现类似隐源性组织性肺炎的肺间质阴影，阴影持续增加直至停药后2个月。患者依然未出现任何症状。她的KL-6水平在停药后2个月时也升高至最高水平1300U/mL，SP-D在停药后1个月达到最大值302ng/mL。不过，尽管没用强的松激素治疗，在免疫性肺炎出现3个月后，间质阴影逐渐自行消退，KL-6及SP-D水平也在下降。6个月后，几乎所有的间质性阴影都消失，同事肺部病灶持续在缩小。虽然患者在被诊断为肺炎后未接受过任何抗肿瘤治疗，但是肺部病灶惊奇的继续缩小，也未出现新发转移灶，居然持续了超过3年以上不复发。

　　图a为O药治疗前胸片，图b-h分别为免疫介导性肺炎发生时，发生1周、2周、1个月、2个月、3个月和6个月的胸片。

　　图a为O药治疗前的CT。图b-e分别为肺炎出现时，出现1个月、3个月及6个月时的CT。

　　案例解析

　　患者在三线治疗使用免疫治疗，虽然出现了间质性肺炎而停用O药，但是仅仅用了4个疗程的O药，在停药后竟可达到2年半以上的疾病控制时间，疗效惊人。以下几点值得我们学习：

　　①在一线META分析中，免疫性肺炎的发生率为2.7%，发生时间为9天-27.4周。

　　②对于1级肺炎，指南推荐处理方案为暂停使用免疫药物。临床上，为了预防肺炎加重，大部分医生都会使用激素治疗。一般上，1级肺炎的恢复需要数个月。

　　③免疫介导性肺炎的发生应该引起重视，虽然本案例患者因无症状而未做任何处理，但是在既往许多报道中有很多患者就是由肺炎而引起致命。

　　④Park等人的一项研究显示，不需要进行激素治疗的免疫性肺炎患者有以下特征：免疫治疗后出现肺炎时间较长（中位时间37.48vs25.45周），既往接受过更多的化疗方案（2.5线vs1.0线），更高的吸烟史比例（83.3%vs50.0%），其他伴随的免疫相关毒性更少（50%vs75%）。回顾本案例，肺炎出现在O药治疗后第八周，既往化疗线数为2，有吸烟史，无其他免疫性毒性，患者整体特征基本与该研究相符合。

　　⑤除了间质性肺炎，PD1治疗引起的其他免疫性毒性也与疗效相关，副反应越大，疗效似乎越好。一项大样本研究显示，相比未出现不良反应的患者，出现不良反应患者的死亡风险降低了55%。

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　　案例二

　　肾癌用PD1治疗16个月突发呼吸衰竭，停药抢救成功后肿瘤长期不增大

　　治疗过程：肾癌复发，后线使用O药治疗，效果良好

　　一57岁男性患者，诊断为III期肾透明细胞癌，接受根治性手术4年后在原手术区出现复发，同时左肺及右肺有多个棘状结节，最大者1.4cm，经穿刺确诊为转移灶。脑及骨MRI未发现病灶。该患者被判断为中高危人群。患者一线接受抗血管生成药帕唑帕尼，紧接着依维莫司，但耐受性差，出现呕吐、腹泻、口腔溃疡等。患者换用贝伐单抗联合干扰素α-2b治疗但疾病再次进展。最后，患者使用O药（3mg/kg，2周一次），耐受性良好，CT显示肺结节稳定、肾脏肿瘤病灶缩小。

　　肺炎发病情况：免疫治疗1年多后突发呼吸衰竭及皮疹

　　O药治疗16个月后（34周期+17天），患者因“咳痰、气短10天”前来就诊。在进行检查的两天时间内，患者又出现双侧手掌和足底皮疹，并发生急性低氧性呼吸衰竭（呼吸率30次/分，氧饱和度81，动脉血气氧57），需要无重复呼吸面罩维持，被收治入院。体格检查发现双侧手掌及足底有弥漫性裂纹和增厚的板块/胼胝。CT显示双肺磨玻璃样及网状模糊影，主要集中在肺基底部，考虑为O药治疗引起的肺炎。血液检查、痰和血培养均为阴性。

　　肺炎治疗及预后：激素冲击疗法进行挽救，停止抗癌治疗后1年半肿瘤未见进展

　　患者接受高剂量激素治疗，甲泼尼龙160mg（静脉，2mg/kg）/天。经治后患者咳嗽、呼吸困难、低氧及皮疹在几天内得到改善。5天后，换位强的松40mg/天口服。激素治疗十天后，患者脱下氧气面罩并出院，随后进行强的松减量（40mg/天持续两周→20mg/天持续一周）。O药在激素治疗期间被永久停用。出院后1.5个月，CT显示双肺磨玻璃样阴影显著改善，肺部结节无变化。4个月后，磨玻璃阴影改善，肺部结节持续稳定，同时肾脏病灶在之后的多次CT复查中也没有增大。患者停药已超过1年半，肾脏病灶未见明显增大，情况良好。

　　图a为O药治疗前肺部结节（1.4cm），图b为O药停止18个月后病灶缩小（0.4cm）。

　　上图为免疫性肺炎初发时。

　　上图为免疫性肺炎发生1.5个月后，激素成功改善肺部炎症。

　　上图为免疫性肺炎发生4个月后，只观察到轻度肺气肿。

　　图a为O药停止1.5个月后肾脏病灶3.5x1.0cm（与上次CT下的肿瘤大小相似），图b为O药停止4个月后肾脏病灶3x1.0cm，图c为O药停止9个月后肾脏病灶3.1x1.3cm并伴有肾上腺下腔静脉瘤栓2.8x1.5cm，图d为O药停止18个月后肾脏病灶2.8x1.5cm，肾上腺下腔静脉瘤栓较前缩小（2.1x1.4cm）。

　　案例解析

　　该患者在O药治疗16个月后突发严重性的间质性肺炎，引起呼吸衰竭，情况危急。经大剂量激素冲击后，化险为夷，不并且肿瘤在免疫治疗停用1年半以上都未见进展，再一次印证“不良反应重=疗效佳”的说法。

　　这个案例提醒我们，免疫性不良反应的发生时间可以跨越药物使用全程，发生时间可长可短，即使已经长久在使用PD1的患者，仍要注意免疫性副反应的发生，不可掉以轻心。

　　参考文献：

　　1.VincentLouieMendiolaetal.Nivolumab-Induced,Late-Onset,Steroid-Sensitive,High-Grade

　　PneumonitisandDurableTumorSuppressioninMetastaticRenalCellCarcinoma:ACaseReport.2019

　　2.HironoriAshinumaetal.ACaseofLong-TermSurvivalafterCheckpointInhibitor

　　PneumonitisinaPatientwithSquamousCellLungCancer.2019

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