一、患者就诊情况

　　患者基本情况：

　　患者，女，亚裔，40岁，腹部疼痛3天入院检查，晚期肝内胆管癌。

　　既往史：

　　无肝病史，2007年和2012年进行了剖腹产手术

　　家族史：

　　姨妈和哥哥因肝病去世

　　血常规：

　　实验室检查结果大多在正常范围内，但血红蛋白为95.0g/L（正常值：115–150g/L），CA19-9为2131.00U/ml（正常值：<37U/ml）和CA125为134U/ml（正常值：<35U/ml）。Child–Pugh成绩为A。

　　增强CT示：

　　在第VIII段，右肝和中肝附近有8.0cm*7.8cm*6.2cm大小的面积。在动脉期异质性增强，在门脉期不增强。

　　磁共振胰胆管造影（MRCP）示：

　　主肝胆管和左肝胆管以及胆囊都有结石（图C1和2）。

　　从CT扫描重建了3D图像，以说明肿块（图D1）以及肿块与肝静脉，门静脉及其分支之间的关系（图D2）。

　　组织病理学示：

　　肝细胞胆管癌，EMA(+),CK19(+),hepatocyte(-),Glypican-3(-),Arginasel(-),AFP(-),CD34(-)和Ki-67为20％，PD-L1和PD-1表达<1％。

　　基因检测：

　　TMB为18.46突变/Mb，MSH2，MSH6缺失为dMMR/MSI-H，该患者的KIT，NRAS，TP53，MET，PDGFR具有临床上可操作的突变

　　最终确诊：

　　晚期肝内胆管癌，PD-L1低表达，TMB高，dMMR/MSI-H

　　案例

　　二、治疗过程

　　一、手术切除：于2016.10行切除术，术中超声显示肝脏VIII段有8.8cm肿块.术后过程很顺利。

　　二、辅助放化疗：术后第7天患者接受了2个疗程的化疗（第1天至第3天每天静脉滴注25mg/m2，第1天至第14天每天口服希罗达1000mg/m2）和1个疗程放疗。

　　三、术后5个月复发：患者在手术后5个月出现了复发。MR示，肝脏右叶有一些肿块，最大的肿块为3.1*2.1cm，信号强度略高。

　　四、经皮微波消融：2017.3患者针对肿块进行了经皮微波消融。

　　五、O药联合仑伐替尼：在经皮微波消融后12天，患者接受了纳武利尤单抗（opdivo,O药，2mg/kg）治疗。2周后，患者开始O药联合仑伐替尼lenvatinib（8mg/天）治疗。

　　六、O药联合仑伐替尼持续20个月：该患者每2周接受O药（3mg/kg）联合仑伐替尼lenvatinib（10mg/天）治疗，该联合治疗持续了20个月。

　　七、原发灶缩小到消失，MRI显示：开始治疗后，在第2个月（图3B），第13个月（图3C）和第21个月（图3D）肝脏中的病变正在变小并且几乎消失。

　　八、转移灶稳定：在第二个治疗周期中影像学示，CCA已扩展到右胸椎椎弓根（T7-8）。然而，在用O药联合lenvatinib治疗后第9个月，右胸椎椎弓根的转移稳定（图3G）。整体疗效评估为部分缓解PR。

　　九、在第四个治疗周期后，肿瘤生物标志物的水平下降并恢复正常（图4A和B）。

　　十、不良事件：患者发生了与治疗相关的2级不良事件，包括肝损害，高血压，无症状甲状腺功能减退，这些均归因于仑伐替尼。联合用药1个周期后，ALT和AST水平升高（图4C和D），然后服用甘草酸和谷胱甘肽等护肝药物，血压高服用一些讲血压的药物等（氨氯地平7.5mg，维持5个疗程后的药物性高血压保持在正常范围内）日常）。八个周期后，被诊断为无症状甲状腺功能减退症，并给予50mg左甲状腺素。迄今为止，肿瘤已经消退而没有复发。

　　案例

　　三、案例总结

　　本案例中患者通过使用抗PD-1药物O药联合仑伐替尼lenvatinib治疗一例术后复发转移的肝内胆管癌患者20个月，原发病灶消失不见，转移灶稳定的病例。据我们所知，这是首次使用nivolumab加lenvatinib成功治疗复发性，进展性，转移性胆管癌的报道。根据本案例和CheckMate142trial的结果，相对于dMMR/MSI-H转移性胆管癌患者的预期中位生存期（12个月左右），O药可能提供有希望且持久的反应，并具有延长的生存期。

　　该联合方案起效是否因为该该肿瘤的dMMR/MSI-H又或者是因为TMB非常高，目前无从得知。PD-L1的表达可能受时间波动和肿瘤内异质性的影响，因此PD-1和PD-L1的低表达不能完全预测患者是否将从免疫治疗中受益。在具有dMMR的肿瘤中，高TMB和MSI-H与免疫检查点抑制剂的良好反应相关。然而，最近的一项研究发现，高TMB，MSI-H和PD-L1表达也不能完全预测患者是否可以从联合免疫疗法中受益。

　　免疫检查点抑制剂诱发的免疫相关不良事件（irAEs）可以影响各个器官系统.O药引起的所有级别的最常见的免疫相关不良事件涉及疲劳，瘙痒和皮疹，然后是腹泻，甲状腺功能低下，肺炎，自身免疫性肝炎和肾炎。O药治疗也可能发生其他不良事件，例如发烧，低血钾和胸膜积水。该患者经历了高血压和鼻出血，这是仑伐替尼常见的不良事件。

　　案例

　　参考文献：

　　Significantresponsetoanti-PD-1basedimmunotherapypluslenvatinibforrecurrentintrahepaticcholangiocarcinomawithbonemetastasis

　　转载自：国际肝胆资讯