原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤和肿瘤致死病因之一，严重威胁人民生命健康。规范肝癌的诊断和治疗对于提高肝癌患者的诊疗水平，改善患者生存质量非常重要。原卫生部和国家卫生计生委曾于2011年和2017年印发肝癌诊疗规范，在诊疗过程中发挥了重要作用。

　　为落实《健康中国行动（2019—2030年）》和《中国防治慢性病中长期规划（2017—2025年）》要求，进一步提高原发性肝癌诊疗规范化水平，持续保障医疗质量与安全，我国国家卫生健康委员会特组织专家对《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》进行了修订，结合肝癌诊疗理念的变化，以及新药品和新技术的发展，遂形成了《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》。

　　专家解读

　　间隔两年，为何要重新修订2017年的原发性肝癌诊疗规范呢？

　　在2019第十七届全国肝癌学术会议上，复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士就即将发布的原发性肝癌诊疗规范进行了解读。樊院士指出：

　　首先，原发性肝癌的诊疗不管是诊断、治疗还是预防，在最近几年的发展都非常之快。尤其是诊断的方法、手段越来越精准，敏感性和特异性也越来越高。这些都能够帮助我们诊断、发现极早期肝癌。

　　其二，肝癌的治疗取得了明显的进展。在肝癌的治疗方面，外科治疗的一些手段也在不断提升。比如原来的外科切除，以及运用射频消融、微波消融等手段对无法切除的肝癌进行介入治疗等，这些方法在临床上面都取得了明显效果。最近几年外科手段的发展，也从原来的巨创到了现在的微创，成功率也有明显提升，而且并发症率明显下降，住院时间也能够明显缩短。

　　第三，治疗手段方面，近几年精准治疗、免疫治疗、靶向治疗进展明显加快。单药治疗方面，从十一年、十二年前的靶向药物索拉非尼、瑞戈非尼在临床上的治疗，到现在有了更多的药物，比如仑伐替尼、阿帕替尼等。联合治疗方面，抗血管的药物加化疗的联合治疗，也能够取得比较好的效果。另外，免疫治疗在肝癌领域日益兴起，在进行了大量的临床试验和临床研究后也证明了具有好的疗效。

　　综上所述，这些都是最近几年获得的一些巨大进展，这些进展意味着，对2017版诊疗规范进行修订有非常大的必要性。此外，我们现在还建立了近年来肝癌的早期筛查、早期诊断的一些新型模式。2019版原发性肝癌诊疗规范的发布和推进也有了很好的基础，对一些最新的治疗方法，成熟的诊断和治疗手段，能够更进一步地推广和实施。

　　重点内容节选——原发性肝癌的分期、外科切除与系统治疗

　　3分期

　　肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（Chinalivercancerstaging，CNLC），包括：CNLCIa期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具体分期方案描述见图3。

　　CNLCIa期：体力活动状态（performancestatus，PS）评分0～2分，肝功能Child-PughA/B级，单个肿瘤、直径≤5cm，无血管侵犯和肝外转移；

　　CNLCIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B级，单个肿瘤、直径＞5cm，或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm，无血管侵犯和肝外转移；CNLCIIa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B级，2～3个肿瘤、最大直径＞3cm，无血管侵犯和肝外转移；

　　CNLCIIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B级，肿瘤数目≥4个、肿瘤直径不论，无血管侵犯和肝外转移；

　　CNLCIIIa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B级，肿瘤情况不论、有血管侵犯而无肝外转移；

　　CNLCIIIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、有肝外转移；

　　CNLCIV期：PS3～4，或肝功能Child-PughC级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论。

　　图3.中国肝癌临床分期及治疗路线图

　　4治疗

　　肝癌治疗领域的特点是多种治疗方法、多个学科共存，而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定矛盾。因此，肝癌诊疗须加强重视多学科诊疗团队（Multidisciplinaryteam，MDT）的模式，特别是对疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流。肝癌治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗等多种手段，合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持，但也需要同时考虑地区经济水平的差异。

　　4.1肝癌的外科治疗

　　肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。

　　4.1.1肝切除术的基本原则：

　　（1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低手术死亡率。

　　4.1.2术前病人的全身情况及肝脏储备功能评估：

　　在术前应对病人的全身情况及肝脏储备功能进行全面评价，常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（ECOGPS）评估病人的全身情况；采用肝功能Child-Pugh评分、吲哚菁绿（ICG）清除实验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度[59-64]评价肝脏储备功能情况。包括中国学者的许多研究结果提示：经过选择的门静脉高压症病人，仍可接受肝切除手术，其术后长期生存优于接受其他治疗[65，66]。因此，更为精确地评价门静脉高压的程度[67，68]，有助于筛选适合手术切除的病人。如预期保留肝脏组织体积较小，则采用CT和（或）MRI测定剩余肝脏体积，并计算剩余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比[60]。通常认为肝功能Child-PughA级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（无肝硬化病人）也是实施手术切除的必要条件。

　　4.1.3肝癌切除的适应证：

　　（1）肝脏储备功能良好的CNLCIa期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。尽管以往研究结果显示对于直径≤3cm肝癌，切除和局部消融疗效无差异[69]（证据等级1），但最新研究显示手术切除后局部复发率显著低于射频消融，两种治疗后长期生存无差异的原因可能在于复发后病人接受了更多的挽救性治疗[70]（证据等级2）。大量观察数据结果显示手术切除的远期疗效更好[71-73]（证据等级1）。

　　（2）对于CNLCIIb期肝癌病人，在多数情况下手术切除疗效并不优于TACE等非手术治疗。但如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目＞3个，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果[74，75]，因此也推荐手术切除（证据等级2），但需更为谨慎的术前评估。

　　（3）对于CNLCIIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除：①合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，门静脉分支癌栓（程氏分型I/II型）（附录5）是手术适应证，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再实施TACE、门静脉化疗或其他系统治疗；门静脉主干癌栓（III型）者手术切除有争议，其手术疗效可能与TACE或外放疗相当，因此不是手术切除的绝对适应证[76]（证据等级3）。一项随机对照研究发现，对于可切除的有门静脉癌栓的病人，术前接受三维适形放疗，可改善术后生存[77]（证据等级2）。②合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除者。③伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗。④周围脏器受侵犯，可一并切除者。

　　此外，对于术中探查发现不适宜手术切除的肝癌，可考虑行术中肝动脉、门静脉插管化疗或术中其他的局部治疗措施等。

　　4.1.4肝癌根治性切除标准：

　　（1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界＞1cm；如切缘≤1cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。

　　（2）术后判断标准：①术后1～2个月行超声、CT、MRI（必须有其中两项）检查未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP升高，则要求术后2个月血清AFP定量测定，其水平降至正常范围内（极个别病人血清AFP降至正常的时间会超过2个月）。血清AFP下降速度可早期预测手术切除的彻底性[78]。

　　4.1.5手术切除技术：

　　常用的肝手术切除技术主要是包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。术前三维可视化技术有助于在获得肿瘤学根治性的前提下，设计更为精准的切除范围和路径以保护剩余肝脏的管道[79，80]（证据等级3）。腹腔镜肝切除术具有创伤小和术后恢复快等优点[81]（证据等级2），回顾性研究发现腹腔镜肝切除的长期疗效与开腹手术相似[82]（证据等级3），但仍有待前瞻性的多中心随机对照研究证实。已有证据显示腹腔镜肝切除术后病人预后优于射频消融，特别是肿瘤位于周边部位；在有经验的中心，腹腔镜肝切除出血更少；ICG荧光、3D腹腔镜、机器人辅助将成为腹腔镜肝切除的重要工具，并将有助于提高肝癌病人手术切除效果[83]。

　　解剖性切除与非解剖性切除均为常用的手术技术。有研究发现宽切缘（切缘距离肿瘤边界较大）的肝切除效果优于窄切缘的肝切除[84]（证据等级2），特别是对于术前可预判存在微血管癌栓的病人[85]。对于巨大肝癌，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法[86]。对于多发性肝癌，可采用手术切除结合术中局部消融（如射频消融等）方式治疗[87]（证据等级3）。对于门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散[88]。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓[89]。合并右心房癌栓者，可经胸切开右心房取出癌栓，同时切除肝肿瘤。合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大，应慎重选择。对于肝癌伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时，若肿瘤已侵犯部分胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道，以降低局部复发率[90]。

　　因切除范围较大而导致剩余肝脏体积过小引起剩余肝脏功能不全，是影响根治性切除的主要原因。为了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法：

　　（1）术前TACE可使部分不能I期手术切除病人的肿瘤缩小后再切除[91，92]。

　　（2）经门静脉栓塞（Portalveinembolization，PVE）主瘤所在半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤[93]。临床报道其并发症不多，但需4～6周时间等待对侧肝脏体积增生，为减少等待期间肿瘤进展的风险，可考虑与TACE联合[94]。

　　（3）联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）[95]（证据等级3），适合于预期剩余肝脏体积占标准肝脏体积小于30%～40%的病人。术前评估非常重要，需要综合考虑肝硬化程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力等[96]；此外可借助腹腔镜技术或消融技术等降低二次手术的创伤[97，98]。ALPPS可在短期内提高肝癌的切除率，但同时也存在高并发症发生率及死亡率，初步的观察结果显示ALPPS治疗巨大或多发肝癌的效果优于TACE。需注意短期内两次手术的创伤以及二期手术失败的可能性，建议谨慎、合理地选择手术对象。

　　（4）对于开腹后探查发现肝硬化程度较重、肿瘤位置深在、多结节的肝癌，术中局部消融可降低手术风险。

　　4.1.6术前治疗：

　　对于不可切除肝癌，术前TACE、外放射等治疗可能促进肿瘤降期从而使部分病人获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌病人可能获得较好的长期生存效果[91]。对于可切除肝癌，术前TACE并不能改善病人生存[99，100]（证据等级2）。

　　对于HBV相关肝癌病人术前如果HBV-DNA水平较高，且ALT水平>2倍正常值上限，可先给予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后再行手术切除，提高手术安全性。对于HBV-DNA水平较高，但肝功能未见明显异常病人可尽快手术同时给予有效的抗病毒治疗。抗HBV治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率[101，102]（证据等级1）。

　　4.1.7术后治疗（术后转移复发的防治）：

　　肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%～70%，这与术前可能已存在微小播散灶或多中心发生有关，故所有病人术后需要接受密切随访。一旦发现肿瘤复发，根据复发肿瘤的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放射治疗或全身治疗等，延长病人生存时间。对于具有高危复发风险的病人，两项随机对照研究证实术后TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果[103，104]（证据等级2）。另一项随机对照研究结果显示肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发并延长病人生存时间[105]（证据等级1）。对于HBV感染的肝癌病人，核苷类似物抗病毒治疗可减少复发、延长生存时间[101，102，106]（证据等级1）。此外，对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可延长病人生存时间[107]。尽管有临床随机研究提示，干扰素α可减少复发、延长生存时间[108-110]（证据等级2），但仍存争议[111]。有报道发现，肝癌miR-26a表达与干扰素α治疗的疗效相关[112]，该结果也有待进一步多中心随机对照实验证实。大规模临床研究显示，索拉非尼治疗并未改善早期肝癌病人的术后生存[113]，有小型临床研究提示对于复发高危病人术后的索拉非尼治疗可减少肿瘤复发并延长生存时间[114]。

　　要点论述：

　　（1）肝切除术是肝癌病人获得长期生存的重要手段。

　　（2）肝切除术的原则是完整切除肿瘤并保留足够体积且有功能的肝组织，因此完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。

　　（3）一般认为肝功能Child-PughA级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化病人）、或30%以上（无肝硬化病人）也是实施手术切除的必要条件。术前评估方法，还包括肝脏硬度的测定、门静脉高压程度等。

　　（4）肝脏储备功能良好的CNLCIa期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。在部分CNLCIIb期和IIIa期肝癌病人中，手术切除有可能获得良好的效果。此外，术中局部消融、术前TACE、术前适形放疗等方法可能提高CNLCIIb期和IIIa期肝癌的切除率。

　　（5）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但其长期的疗效尚需随机对照研究验证。

　　（6）对于肝肿瘤巨大且剩余肝脏体积较小的病人，可采用术前TACE使肿瘤缩小，或门静脉栓塞/结扎和ALPPS使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。

　　（7）对于不可切除的肝癌，术前可使用TACE、外放疗等获得降期后再行切除；但是对于可切除肝癌，术前TACE并不能提高疗效。

　　4.6系统治疗

　　对于晚期肝癌病人，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。目前系统治疗效果仍不尽如人意，病人可以参加合适的临床研究。

　　姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：（1）合并有血管侵犯或肝外转移的CNLCIIIa、IIIb期肝癌病人；（2）虽为局部病变，但不适合手术切除或TACE的CNLCIIb期肝癌病人；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治疗后进展的病人。相对禁忌证主要为：（1）ECOGPS评分＞2分，肝功能Child-Pugh评分＞7分；（2）中重度骨髓功能障碍；（3）肝、肾功能明显异常，如氨基转移酶（AST或ALT）＞5倍正常值上限和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28g/L或肌酐清除率（CCr）＜50mL/min；（4）具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医中药及最佳支持治疗。

　　4.6.1一线治疗：

　　（1）索拉非尼

　　多项临床研究表明，索拉非尼（Sorafenib）对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益[182，183]（证据等级1）。常规推荐用法为400mg，口服，每日2次；可用于肝功能Child-PughA级或B级的病人。而相对于肝功能Child-PughB级，Child-PughA级的病人生存获益更明显[184]。需注意对HBV和肝功能的影响，提倡全程管理基础肝病。最常见的不良反应为腹泻、体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。

　　（2）仑伐替尼

　　仑伐替尼（Lenvatinib）适用于不可切除的CNLCIIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-PughA级的肝癌病人，其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益[185]（证据等级1）。仑伐替尼已经获得批准用于肝功能Child-PughA级的晚期肝癌病人。用法为：体质量≥60kg者，12mg，口服，每日1次；体质量<60kg者，8mg，口服，每日1次。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。

　　（3）系统化疗

　　FOLFOX4方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌[186，187]（证据等级1）。多项II期研究报告含奥沙利铂的系统化疗联合索拉非尼可使客观缓解率有所提高，无进展生存时间和总生存时间均有延长，且安全性良好[188]（证据等级3）。对于肝功能和体力状态良好的病人，可考虑此联合治疗，但尚需临床随机对照研究提供高级别循证医学证据。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用[189]（证据等级3），在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性。

　　4.6.2二线治疗：

　　（1）瑞戈非尼

　　瑞戈非尼（Regorafenib）被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的CNLCIIb、IIIa和IIIb期肝癌病人[190]（证据等级1）。用法为160mg，每日1次，连用3周，停用1周。在我国，初始剂量可采用一次80mg或120mg，每日1次，根据病人的耐受情况逐渐增量。常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。

　　（2）其他二线治疗方案

　　美国FDA批准纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人[191，192]（证据等级2）。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中（附表8）。免疫相关毒性反应（Immune-relatedadverseevents，irAEs）可发生在皮肤、神经内分泌、胃肠道、肝、肺、心脏、肾脏等各个系统。需特别警惕免疫性肠炎、肺炎、肝炎和心肌炎等严重不良反应。一般而言，中度或重度irAEs需要中断免疫检查点抑制剂并启用糖皮质类固醇免疫抑制剂治疗，处理应根据不良反应发生的部位和严重程度而异[193-195]。正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究见附录8。

　　其他免疫调节剂（如干扰素α、胸腺肽α1等）[109，196]、细胞免疫治疗（如嵌合抗原受体T细胞疗法即CAR-T[197]、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法即CIK[198]）均有一定抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。

　　此外，美国FDA批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌病人[199]（证据等级1），批准雷莫芦单克隆抗体用于血清AFP水平≥400ng/mL肝癌病人的二线治疗[200，201]（证据等级1）。但是，这两种药物尚未在国内上市。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌病人二线治疗的临床研究正在进行中。

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