2016年美国食品和药品管理局（FDA）批准的晚期软组织肉瘤新药Lartruvo(olaratumab)在4月25日由其研发厂家礼来公司宣布进行全球撤市工作。

　　这款治疗软组织肉瘤的药物为何上市两年半后进行全球撤市？药物上市需要经过什么流程？已经上市的药物又撤市是否是审批机制不严谨？今天，小编和大家具体聊一下。

　　上市两年半又撤市的Olaratumab

　　Olaratumab是一种靶向血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的单抗药物，在之前的一项涉及133人的II期JGDG研究中，olaratumab联合多柔比星治疗组对不适合手术以及放射治疗的晚期软组织肉瘤患者显示出了明显的临床获益。

　　相比多柔比星单药组显著改善了患者的PFS（6.6vs4.1个月）、OS（26.5vs14.7个月）、ORR（18.2%vs11.9%）。

　　基于此次研究结果，2016年10月FDA以加速审批的方式批准Lartruvo联合多柔比星用于不适合根治性放射治疗或手术但适合蒽环类治疗的成人晚期软组织肉瘤（STS）组织学亚型，同年，也被欧洲药物管理局（EMA）有条件批准。

　　此外，Olaratumab还在去年上榜了我国的《第一批临床急需境外新药名单》，这意味着Olaratumab不存在人种差异，可以直接使用境外研究数据向我国提出上市申请，Olaratumab作为40多年来FDA批准的首个针对软组织肉瘤的新药，被寄予了厚望。

　　但是基于FDA及EMA相关规定，加速审批上市的新药，需要进行确证性研究确认临床获益才可以获得进一步审批。

　　在代号为ANNOUNCE的Olaratumab大型III期临床试验中，初步结果显示Lartruvo联合多柔比星相比单独使用多柔比星在延长软组织肉瘤患者生存期（OS）方面没有明显差异（20.4vs19.7个月），在中位PFS方面甚至不及后者（5.4vs6.8个月），此次确证性研究未能继续支持OlaratumabII期JGDG研究中实现的临床获益。

　　基于此项研究数据，今年1月13日EMA发布新闻，建议医生不要向新就诊患者处方Olaratumab，对于正在接受治疗患者，若出现临床获益可以考虑继续使用。而本月25日，礼来公司正式启动了撤市应对计划，确保把Olaratumab撤市对当前患者造成的影响最小化，正在使用Olaratumab的患者不被强行中止用药。

　　另外，除了正在参加Olaratumab临床试验的患者，新患者不再接受Olaratumab治疗，而这一次的Olaratumab全球撤市，也让Olaratumab与中国患者无缘。

　　上市又撤市是FDA审批不严吗？

　　相信大家都知道，一个药物上市或者扩大适应症需要进行多次临床试验，分为临床前、I期、II期、III期、IV期临床试验，不同分期试验均有不同的作用。一般III期临床试验过后可通过审批获取上市资格。

　　临床前试验目的是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）并行生产工艺、质量控制、稳定性等研究（CMC）。

　　而进入临床试验阶段，I期试验进行初步的临床药理学和安全性评价，比如安全剂量范围，同时确定药物在体内的吸收、分布、代谢、效果等项目。II期临床试验为治疗作用初步评价阶段，目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

　　对于III期，需要足够样本数量的患者参与，目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。而IV期试验是药品上市后研究阶段，主要是观察药物广泛应用后的效果及不良反应，以降低不良反应发生风险及改进药物的给药剂量提供参考。

　　一般来说，标准审批（StandardReview）时药物需要按照上述流程进行完III期临床试验后提交审批进行上市，但对一些重大疾病和急缺药物监管部门为了让患者更快的获益，可能会启用加速批准（AcceleratedApproval）通道，如果存在合理且能够测量的“替代终点”或“中间终点”（即药物预期治疗效果的指标），可以利用替代终点或中间终点来评审，加速重大疾病药物的批准。但是加速批准时，药物有效的临床前研究结果级别可能弱于一般研究。

　　根据监管部门规定，要求药物上市后进行确证性研究或IV期临床试验很有必要！虽然药物前期经过临床前研究和多次临床试验才能批准上市，但是上市前的研究从时间和临床研究数量上都有一定的局限性，比如参与病例数量少、研究时间短、对入组患者有年龄限制（参与临床试验一般要求年龄≤75岁）、用药条件控制严格等。

　　随着样本量扩大可能会出现研究结果不如前期小样本临床试验结果的情况。监管部门要求制药企业进行审批后的确证性研究或IV期临床试验，这也是对患者负责的一种方式。

　　除了随机、双盲、对照为特征的大规模临床试验作为检验创新治疗方法安全有效性的金标准之外，将经验医学与循证医学结合起来的真实世界研究（realworldstudy，RWS）也逐渐作为药物疗效和上市的重要参考，补充随机对照试验或其他研究在评价药品或其他治疗措施有效性和安全性上的不足，与临床试验一起为共同为上市药物疗效护航。

　　上文说到的Olaratumab是40多年前多柔比星获批以后被认为有治疗软组织肉瘤潜力的新药物，因此FDA批准Olaratumab获得生物制品许可申请（BLA）的优先审评资格，II期试验数据优异后允许其上市。按照规定，加速审批后礼来公司需要补充III期临床数据，才能获得全面审批，而在ANNOUNCEIII期临床试验中，Olaratumab表现的效果并不好，出于综合考虑监管部门不建议新患者接受Olaratumab治疗，对于接受Olaratumab治疗的患者建议根据临床获益考虑是否继续使用。

　　其实早期临床试验数据较好，II、III期临床试验失败的药物或者药物组合也不止Olaratumab一个：之前被艾伯维豪气收购的小细胞肺癌靶向药物Rova-T的II期临床试验数据远小于之前数据；去年Epacadostat（IDO抑制剂）联合Keytruda（PD-1抗体）一线用于恶性黑色素瘤的三期临床试验数据也远差于早期数据；甚至我们熟知的非小细胞肺癌靶向药物易瑞沙在二期临床试验数据优秀的情况下获得加速审批，但也在III期临床试验结果出来时未能延长生存期遭到FDA铁腕撤市。

　　临床失败未必意味着药物无效！

　　易瑞沙也曾在开始的III期临床试验失败后被撤市，但后期日本的研究发现日本患者客观缓解率比欧美高出不少，而进一步研究发现EGFR基因存在19或21号外显子特定突变的患者，易瑞沙的疗效才会好，而这两种突变在亚洲患者中的发生比例远高于欧美，这时FDA才重新批准易瑞沙上市，也揭开了靶向药物精准治疗的序幕。

　　去年跻身一线治疗肺癌的达克替尼在此次获批前也经历过不止一次临床试验失败，作为十几年前研发的直接不可逆地结合到靶点上的药物，最初达克替尼PK特罗凯，结果并无明显生存差异且副作用更大。既然一线治疗挑战特罗凯失败，达克替尼进行末线治疗临床试验，不料又失败了，达克替尼与安慰剂相比没有延长生存期且副作用更大，甚至有文章以“lostgeneration”（迷失的一代）形容达克替尼。但达克替尼在17和18年ASCO大会的数据堪称咸鱼翻身，达克替尼vs易瑞沙患者总生存率得到明显提高，为34.1个月vs26.8个月，达克替尼也在18年9月获批作为一线疗法治疗携带EGFR基因外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　尽管III期研究结果不及预期，但是药厂及科研人员不应停止对Olaratumab探索的脚步，或许分筛选更加精准的获益人群，Olaratumab也将取得不错的成绩。我们也期待着尽快有治疗软组织肉瘤的理想药物上市！

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　　参考文献

　　1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-reports-results-phase-3-soft-tissue-sarcoma-study

　　2.https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM565262.pdf

　　3.FDAGrantsPriorityReviewforBLAforOlaratumabinAdvancedSoft-TissueSarcoma.ascopost.com.May42016.

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