阿斯利康的小分子MEK1/2抑制剂司美替尼（(Selumetinib，AZD6244，商品名Koselugo)于2020年4月在美国批准上市，用于治疗2岁及以上有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（属于1型神经纤维瘤）儿童患者。

　　剂型和规格

　　胶囊：10mg和25mg

　　剂量和给药方法

　　通常情况下，司美替尼25mg/m2每天二次，换算表见表1，空腹（餐前2小时或餐后1小时），用水送服，不可掰开胶囊或咀嚼。

　　不可用于无法吞服整个胶囊的患者。如果漏服，发现时若离下次服药6小时以上，可以按量补服，下次服药仍可按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服。如果因不良反应需要减量，见表2。

　　第二次减量后，如果仍无法耐受不良反应，永久停药。

　　如果发生有症状或3级以上的左心室射血分数减少、4级或3天内没有改善的3级腹泻、3级以上结肠炎、横纹肌溶解或视网膜静脉阻塞，永久停药。

　　对于有中度肝损伤的患者，推荐剂量为20mg/m2每天二次，见表3。

　　不建议与CYP3A4中效或强抑制剂同服，如果不可避免时，司美替尼的推荐剂量从25mg/m2减至20mg/m2，或从20mg/m2减至10mg/m2。

　　不良反应和注意事项

　　※左室射血分数减少

　　在SPRINT临床试验中，23%的患者发生左室射血分数减少（基线值10%以上），均无症状，1例3级导致减量，其中71%的患者缓解。对于发生左室射血分数减少的患者，应每3到6周进行一次心电图或心脏核磁共振检查，缓解后，每2-3个月检查一次。

　　※眼毒性

　　在SPRINT临床试验中，15%的患者发生视力模糊、畏光、白内障和高眼压。2.7%的患者因视力模糊导致减量。发生眼毒性的患者82%得到缓解。

　　严重眼毒性有视网膜静脉阻塞和视网膜色素上皮脱离各1例，导致永久停药。

　　在第一次服药前和每次复查时，或发现眼部症状时，进行眼科检查。

　　如果发生视网膜静脉阻塞，永久停药。如果发生视网膜色素上皮脱离，暂停药物，每三周检查一次，如果缓解，从低一级剂量重新开始服用。

　　对于其它眼毒性，根据不良反应的严重程度，可采用暂停，减量或永久停药措施。

　　※消化道毒性

　　在SPRINT临床试验中，腹泻发生比例77%，3级以上15%，1.4%的患者永久停药，15%的患者暂停司美替尼，1.4%的患者减量。腹泻发生中位时间17天，中位持续时间2天。当发生腹泻时，马上服用止泄药物如易蒙停（洛哌丁胺）。其它消化道毒性有穿孔、结肠炎和肠梗阻等，根据不良反应的严重程度，可采用暂停，减量或永久停药措施。

　　※皮肤毒性

　　在SPRINT临床试验中，91%的患者发生皮疹，如痤疮样皮炎、黄斑丘疹和湿疹，3级或4级8%。11%的患者因皮疹暂停药物，4%的患者减量。

　　有1例患者发生严重的手足综合症。

　　对于其它皮肤毒性，根据不良反应的严重程度，可采用暂停，减量或永久停药措施。

　　※肌酸激酶升高

　　在SPRINT临床试验中，76%的患者发生肌酸激酶（CK或CPK）升高，3级或4级9%。7%的患者因肌酸激酶升高导致减量。8%的患者同时伴随肌痛，其中1例永久停药。

　　1例患者横纹肌溶解。在第一次服药前和每次复查时，检测血清中肌酸激酶值，当发现肌酸激酶升高时，检查是否有横纹肌溶解或其它疾病。

　　※维生素E水平升高和出血风险

　　每个10mg司美替尼胶囊里含有32mg的维生素E，每个25mg司美替尼胶囊里含有36mg的维生素E。维生素E有抗血小板聚集和对维生素K有拮抗作用，当每天摄入超量维生素E，或与抗血小板药物和维生素K拮抗药物同服时，会增加出血风险。不可避免同服时，应不定期检测INR值。

　　※胚胎-胎儿毒性

　　动物实验显示，司美替尼有胚胎-胎儿毒性。

　　※常见不良反应

　　最常见（≥40%）不良反应为呕吐（3级以上6%），皮疹（3级以上6%），腹痛，腹泻（3级以上16%），恶心（3级以上2%），皮肤干燥，疲劳，肌肉骨骼疼痛，发热（3级以上8%），痤疮样皮疹（3级以上4%），口腔炎，头痛（3级以上2%）和瘙痒。

　　常见（≥15%）实验室检验指标异常为肌酸激酶升高（3级以上7%），AST/ALT升高（3级以上2%和4%），血脂升高（3级以上5%），血钾升高或降低（3级以上4%和2%），碱性磷酸酶升高，脂肪升高，血钠异常，血红蛋白降低（3级以上4%），中性粒细胞（3级以上4%）和淋巴细胞降低（3级以上2%）。

　　药代动力学

　　司美替尼硫酸盐分子量555.76克每摩尔，白至黄色单晶粉末，在pH<1.5时易溶，随着pH值的升高其溶解度下降，在pH>3时微溶。每粒10mg司美替尼硫酸盐胶囊等效于12.1mg司美替尼。

　　1.5倍最大推荐剂量时，司美替尼对心脏QT间期没有影响。司美替尼的生物利用度为62%，血浆蛋白结合率98.4%，口服后1-1.5小时后达到血药峰值，平均半衰期6.2小时，达到稳定态时，蓄积倍数为1.1。

　　健康人服用司美替尼75mg每天一次时，如果与高脂食物同服，血药浓度降低，Cmax和AUC分别降低50%和16%。

　　司美替尼主要通过肝CYP3A4代谢，它不是CYP3A4的抑制剂和诱导剂，也不是BCRP和P-gp的底物。如果与中效以上CYP3A4抑制剂合用，将会增加血药浓度，比如联用伊曲康唑时，司美替尼Tmax↑19%，AUC↑49%，联用红霉素时，司美替尼Tmax↑23%，AUC↑41%，联用氟康唑时，司美替尼Tmax↑26%，AUC↑53%；如果与中效以上CYP3A4诱导剂合用，将会降低血药浓度，联用利福平时，司美替尼Tmax↓26%，AUC↓51%，联用依法韦仑时，司美替尼Tmax↓22%，AUC↓38%。

　　※临床疗效S

　　PRINT二期临床试验，50例丛状神经纤维瘤患者可供评估，中位年龄10.2岁，60%男性，84%白人，客观有效率66%，中位缓解持续时间7.2月。

　　※储存

　　25℃下保存，环境温度上下限为15℃-30℃。使用原瓶，不要扔掉干燥剂，避免潮湿。

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