3月6日，恒瑞医药公告称，公司已收到中国国家药监局签发的《临床试验通知书》，研究内容为卡瑞利珠单抗+甲磺酸阿帕替尼或卡瑞利珠单抗对比含铂双药化疗一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的随机、开放、对照、多中心的3期临床研究。

　　卡瑞利珠单抗为恒瑞研发的国产PD1单抗，阿帕替尼也是恒瑞的多靶点抗血管口服药。两者联合，是恒瑞的一把抗癌利刃，近年来不断公布多癌种数据，如今终于在肺癌一线开展了3期研究，喜庆。以下就来看看这款明星组合有多牛。

　　横扫四大癌种

　　高效是该组合的特色！

　　1.后线治疗非鳞NSCLC，有效率为30.8%

　　一线试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR（客观缓解率）为30.8%，中位PFS（无进展生存期）为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。

　　2.后线治疗肝癌，疗效喜人

　　I期研究显示，该组合治疗18例晚期肝癌患者组的ORR为50.0%，DCR为93.8%，中位PFS为7.2个月，中位OS尚未达到。

　　3.治疗三阴乳腺癌，ORR达到47.4%！

　　一共入组了34例既往接受过三线以内系统治疗的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1随机接受阿帕替尼持续/间断给药联合卡瑞利珠单抗治疗。在28例疗效可评估患者中，持续给药组的ORR为47.4%，DCR为68.4%，未达到PFS；间断给药组则没有确认的ORR，DCR为44.4%，PFS为2个月。

　　4.治疗骨肉瘤，ORR为21.95%

　　2019年ASCO公布了恒瑞PD1+阿帕替尼治疗骨肉瘤的结果。该试验入组了41例化疗后晚期骨肉瘤的患者，均接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗。数据显示，受试者ORR为21.95％，6个月PFS率和4个月PFS率分别为54.32％和70.00％。mPFS为6.5个月，中位OS尚未达到。

　　恒瑞PD1+阿帕替尼一线治疗晚期NSCLC三期研究开始招募，”无化疗”时代开启！

　　这项研究（试验编号：SHR-1210-III-315）旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼vs卡瑞利珠单抗vs含铂双药化疗在一线治疗晚期NSCLC的疗效，主要研究者为同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授。

　　一

　　试验标题

　　卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼或卡瑞利珠单抗对比含铂双药化疗一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期非小细胞肺癌的随机、开放、对照、多中心的Ⅲ期临床研究

　　二

　　研究目的

　　主要研究目的：

　　通过评估无进展生存期（PFS），评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比标准化疗一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的复发性或晚期非小细胞肺癌的有效性；

　　通过评估总生存期（OS），评价卡瑞利珠单抗对比标准化疗一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的复发性或晚期非小细胞肺癌的有效性。

　　次要研究目的：

　　通过评估无进展生存期（PFS），评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比卡瑞利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期非小细胞肺癌的有效性。

　　通过评估总生存期（OS），评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比标准化疗一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期非小细胞肺癌的有效性。

　　通过评估总生存期（OS），评价卡瑞利珠单抗单药对比标准化疗一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期非小细胞肺癌的有效性；

　　通过评估客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、至缓解发生时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）及至治疗失败时间（TTF）评价卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼或卡瑞利珠单抗对比标准化疗一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期非小细胞肺癌的有效性；

　　评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或卡瑞利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期非小细胞肺癌的安全性；

　　评价卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的药代动力学（PK）特性，及卡瑞利珠单抗的免疫原性并结合卡瑞利珠单抗浓度进行分析。

　　探索性目的：

　　通过基于iRECIST标准评估的PFS，评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比卡瑞利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期非小细胞肺癌的有效性。

　　探索对照组交叉接受卡瑞利珠单抗受试者的有效性；

　　抗卡瑞利珠单抗抗体（ADA）阳性发生率及与卡瑞利珠单抗浓度的关系等；

　　探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗和生物标志物预测反应之间的关系（如PD-L1表达水平、tTMB和bTMB水平等）；

　　从基线开始通过生活质量评分表（EORTCQLQ-C30和EQ-5D-5L），评估所有的受试者与健康相关的变化情况。

　　三

　　给药方案

　　试验组：

　　卡瑞利珠单抗：

　　200mg，静脉滴注（无需预防用药），每次输注约20-60分钟，每4周为1个给药周期，每周期第1天、第15天给药。

　　研究期间不允许剂量下调或上调，允许最长12周的用药延迟，或终止治疗。最长用药时间为2年。

　　甲磺酸阿帕替尼片：

　　250mg/d，每日1次（qd），餐后半小时内口服，连续服药，每4周为1个给药周期。若自给药12周内发生PR/CR，或已给药满12周，则可酌情调整为服药1天停药1天（qod）给药方式。

　　允许按方案要求进行剂量暂停和调整。

　　对照组：

　　注射用培美曲塞二钠：

　　500mg/m2，静脉滴注10分钟以上（需要预处理用药），每3周为1个给药周期，每周期第1天给药。

　　允许剂量调整和延迟给药，具体给药和调整方案参考药品说明书。

　　紫杉醇注射液：

　　175mg/m2，静脉滴注，滴注时间≥3小时（需要预处理用药），每3周为1个给药周期，每周期第1天给药。

　　允许剂量调整和延迟给药，具体给药和调整方案参考药品说明书。

　　卡铂注射液：

　　AUC5mg/mL/min，静脉滴注15-60分钟，慢速滴注，每3周为1个给药周期，每周期第1天给药。

　　允许剂量调整和延迟给药，具体给药和调整方案参考药品说明书。

　　联合给药顺序：

　　1、非鳞癌：先给予注射液培美曲塞二钠，静脉滴注，给药结束至少30分钟后，再给予卡铂注射液，静脉滴注。联合给药4-6个疗程，之后可选择培美曲塞单药维持，直至符合治疗结束标准。

　　2、鳞癌：先给予紫杉醇注射液，静脉滴注，再给予卡铂注射液，静脉滴注。联合给药4-6个疗程。

　　四

　　入组标准

　　1.签署知情同意书时年龄18－70周岁，男女均可。

　　2.经组织学或细胞学确诊的复发性或晚期非小细胞肺癌。晚期定义：按照国际肺癌研究协会(IASLC)第8版TNM分期标准判断分期为ⅢB期及以上，且已不适合开展根治性手术或放疗治疗。

　　3.既往未接受过针对复发或转移阶段的系统性治疗。若既往接受过新辅助或辅助化疗/放疗，自治疗结束至复发或转移>6个月者可以入组。

　　4.明确的源文件证实的不伴有EGFR激活型突变或ALK融合基因异常。

　　5.按照RECIST1.1标准，患者须至少具有一个可测量病灶（接受过放疗的病灶须出现明确进展，方可作为可测量病灶）。

　　6.须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时或之后且未经过放疗的肿瘤组织切片，肿瘤组织样本须为随机前6个月内存档样本或新鲜获取的样本，并需经中心试验室检测证实PD-L1表达阳性的肿瘤细胞比例≥1%（TPS≥1%）方可入组。

　　7.ECOGPS评分：0-1分。

　　8.预期的生存期≥3个月。

　　9.重要器官功能需符合以下标准：

　　1）血常规检查：（筛查前2周内未输血、未使用G-CSF等细胞因子类药物纠正治疗）；

　　a)血红蛋白（HB）≥90g/L；

　　b)中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L；

　　c)血小板计数（PLT）≥90×109/L；

　　d)白细胞计数（WBC）≥3.0×109/L并且＜15×109/L；

　　2）其他检查：（筛查前14天内未接受人血白蛋白注射液）

　　e)AST和ALT≤3×ULN；

　　f)ALP≤2.5×ULN（如存在骨转移，≤5×ULN）；

　　g)TBiL≤1×ULN；

　　h)ALB≥30g/L；

　　i)Cr≤1.5×ULN，同时肌酐清除率（CrCL）≥60mL/min（Cockcroft-Gault公式）；

　　j)TSH≤1×ULN（如异常应同时考察FT3、FT4水平，如FT3、FT4水平正常，可以入组）；

　　k)APTT≤1.5×ULN，同时INR或PT≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗）；

　　l)男性QTc＜450ms，女性QTc＜470ms，LVEF≥50%。

　　10.非手术绝育或育龄期女性患者必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性；且必须为非哺乳期。育龄期女性患者或伴侣为育龄期女性的男性患者必须同意在研究期间和末次给予研究药物后6个月内采用高效方法避孕。

　　11.患者自愿加入本临床研究，并签署知情同意书，依从性好，能配合随访。

　　五

　　排除标准

　　具有以下任何一项的患者不能入组本研究：

　　1.影像学证实为中央型（原发于主支气管或肺门周围）的肺鳞癌。

　　2.影像学显示证实肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清。

　　3.影像学显示存在明显肺部空洞性或坏死性肿瘤。-边缘型伴有空洞者与组长单位讨论后可以考虑入组。

　　4.未经治疗的脑转移。-既往接受过针对脑转移治疗（放疗或手术）者，如随机前影像证实已稳定至少4周，且已停止全身性激素治疗（剂量≤10mg/天泼尼松或其他等效激素）大于4周、无临床症状者可以入组；

　　5.伴有脑膜转移、脊髓压迫等。

　　6.伴有未经良好控制的肿瘤相关疼痛。-需要止痛药控制的受试者，在随机前已有稳定的止痛治疗方案者可以入组；-适合姑息性放疗的有临床症状病变（如骨转移导致的骨痛或转移侵犯神经），在随机前完成治疗并稳定至少2周者可以入组；-对于无临床症状的转移性病变，若进一步发展可能导致功能障碍或难治性疼痛（如未表现出脊髓压迫的硬膜外转移），随机前完成局部治疗者可以入组；

　　7.伴有临床症状的需要进行引流的胸腔积液、心包积液或腹水，或在随机前2周内接受过以治疗为目的的浆膜腔积液引流者。

　　8.既往或同时患有其他恶性肿瘤者，除非是在筛选前至少5年达到完全缓解且在研究期间不需要或预计不需要其他治疗的皮肤基底细胞癌、表浅膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌。

　　9.既往或目前有特发性肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎、药物性肺炎，或筛选期CT显示活动性肺炎或肺功能检查证实肺功能重度受损等客观证据者。

　　10.存在任何活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病者（包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肠炎、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎、葡萄膜炎、垂体炎、甲状腺功能亢进者等）。允许入组接受稳定剂量胰岛素治疗的I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗且在筛选期前1年内无急性恶化的皮肤疾病（如湿疹、白癜风或牛皮癣）。

　　11.怀疑有活动性肺结核（TB）的患者，需检查胸部X线、痰液以及通过临床症状和体征排除。筛选前1年内有活动性肺结核感染病史者，即使已经治疗，也要排除；超过1年以前有活动性肺结核感染病史的受试者，除非证明以前所用的抗结核治疗的疗程和种类都恰当，否则也要排除。

　　12.未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA2级以上心力衰竭（2）不稳定型心绞痛（3）1年内发生过心肌梗死（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预。

　　13.患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）。

　　14.尿常规提示尿蛋白≥++者，通过尿蛋白定量检测证实24小时尿蛋白定量>1.0g。

　　15.有血栓倾向或正在接受溶栓/抗凝治疗者，允许预防性使用小剂量阿司匹林（≤100mg/d）、低分子肝素（≤40mg/d）。

　　16.随机前6个月内接受过>30Gy的胸部放射治疗，随机前4周内接受过重大外科手术治疗，未能从既往干预措施的毒性和/或并发症未恢复至NCI-CTCAE≤1度（脱发和疲劳，以及入组标准里提及的指标除外）。

　　17.随机前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。

　　18.随机前1个月内存在咯血或明显痰血者。患有遗传性或获得性出血病史或凝血功能障碍者。随机前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡等。

　　19.随机前1个月内发生过严重感染的受试者，包括但不限于需要住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；伴有任何活动性感染的受试者，或在筛选期间、首次给药前发生原因不明发热>38.5℃。

　　20.随机前1个月内接种过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫调节功能作用的药物（如，白介素-2、胸腺肽、香菇多糖等）治疗的患者，或将接种减毒活疫苗的患者。

　　21.随机前2周内，使用过皮质类固醇（>10mg/天的泼尼松或其他等效激素）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用皮质类固醇，以及剂量≤10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代疗法。

　　22.已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。已知有活动性肝炎，或合并乙肝和丙肝共同感染。（乙肝参考：HBsAg阳性，且HBVDNA检测值超过500IU；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV病毒滴度检测值超过正常值上限）。

　　23.既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗、VEGFR小分子抑制剂治疗者。

　　24.已知对其他单克隆抗体或阿帕替尼任何成分发生过过敏反应，或对培美曲塞、紫杉醇或铂类药物其预防用药等有严重过敏史，或伴有铂类药物治疗禁忌症者：痛风、水痘、带状疱疹、≥2级外周神经病变。

　　25.正在参加其他临床研究或随机时距离前一项临床研究结束（末次给药）时间少于4周（或该研究药物的5个半衰期）者；

　　26.经研究者判断，伴有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、吸毒、药物滥用、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗者，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到用药安全者。

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