罗氏(Roche)近日宣布，加拿大卫生部(Health Canada)已批准靶向抗癌药Rozlytrek(entrectinib)用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合阳性、无已知的获得性耐药突变、无满意治疗选择、不可切除性局部晚期或转移性颅外实体瘤成人患者，包括脑转移。

　　Rozlytrek是罗氏的第一个肿瘤不可知论(tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关，“不限癌种”)疗法，通过靶向内在的基因突变(NTRK基因融合)起作用。NTRK基因融合负责驱动肿瘤发生或肿瘤中癌细胞的生长

　　。NTRK基因融合是一类存在于广泛类型肿瘤的异常基因改变，导致失控的原肌球蛋白受体激酶(TRK)信号及肿瘤生长。越来越多的证据表明，编码TRK蛋白的基因NTRK可能与其他基因异常融合，产生可导致癌症在全身多处部位生长的信号。

　　Rozlytrek通过加拿大卫生部的NOC/C政策获得批准。这项政策有助于患者早日获得治疗、预防或诊断严重、危及生命和/或严重衰弱疾病的有前景新药，这些疾病在加拿大没有可供选择的药物，或者新药物与现有的药物相比具有显著改善的风险/效益。

　　Rozlytrek已在一系列NTRK基因融合阳性肿瘤中进行了研究，包括但不限于位于肺、头颈、乳腺、结直肠、结缔组织中的肿瘤。NTRK基因融合在90%的罕见癌症和1%的常见癌症中被发现。在临床研究中，NTRK基因融合的存在已被证明导致高度侵袭性肿瘤的形成。此外，NTRK基因融合可在肺癌和黑色素瘤中发现，这些肿瘤有向中枢神经系统扩散或转移的趋势，最终预后较差。

　　此次批准是基于三项开放标签临床试验(ALKA研究，n=1;STARTRK-1研究，n=2;STARTRK-2研究，n=51)的整合分析结果，这些试验评估了Rozlytrek治疗18岁以上成人患者颅外NTRK基因融合阳性实体瘤的疗效，其中一些患者在进入研究时已发生脑转移。54例患者中，有52例(96%)通过NGS检测到NTRK基因融合，2例(4%)通过其他核酸检测到NTRK基因融合。这些患者的实体瘤类型包括：乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科癌、神经内分泌瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

　　结果显示，Rozlytrek在超过50%的NTRK基因融合阳性、局部晚期或转移性实体瘤患者中显示出客观反应，包括基线时有中枢神经系统(CNS)转移的患者。

　　具体数据为：(1)Rozlytrek在57%的患者中观察到客观缓解(客观缓解率[ORR]=57%，n=31/54)、在全部10种肿瘤类型中均观察到缓解、缓解持续时间(DOR)从1.9个月至20.0+个月(n=31/54)。(2)在基线时有CNS转移的患者，Rozlytrek在57%的患者中观察到客观缓解，即颅内(IC)ORR为57%。

　　Rozlytrek的活性药物成分为entrectinib，这是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK1/2/3(编码TRKA/TRKB/TRKC)或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌(CUP)。

　　在美国，Rozlytrek于2019年8月获得FDA批准2个治疗适应症：(1)用于无有效治疗方法的12岁及以上神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合阳性晚期实体瘤儿科及成人患者的治疗(ORR=57%、颅内ORR=50%);(2)用于ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗(ORR=78%)。

　　值得一提的是，Rozlytrek是美国FDA批准的第三款基于不同类型肿瘤的共同生物标志物而不是肿瘤起源组织类型的抗癌药，标志着“肿瘤不可知论(tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关)”癌症药物开发的新模式。该机构之前批准的“肿瘤不可知论”适应症包括：2017年批准默沙东Keytruda(可瑞达，帕博利珠单抗)治疗微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)肿瘤，2018年批准拜耳Vitrakvi(larotrectinib)治疗NTRK基因融合肿瘤。

　　其中，Vitrakvi的作用机制与Rozlytrek相同，适应症为：携带NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者。在临床研究中，Vitrakvi治疗NTRK基因融合实体瘤的总缓解率(ORR)为75%，其中完全缓解率(CR)为22%。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：Health Canada approves Rozlytrek (entrectinib) for NTRK gene fusion-positive solid tumours in locally advanced or metastatic patients

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