默沙东(Merck & Co)近日首次公布缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂MK-6482的II期试验(NCT03401788)结果。MK-6482是该公司肿瘤学管线中的一种新颖的候选药物，用于治疗希佩尔·林道综合征(Von Hippel-Lindau disease，VHL综合征，VHL病)相关的透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。临床数据显示，MK-6482表现出持久的缓解，确认的客观缓解率(ORR)为27.9%(17/61;95%CI:17.1-40.8)、中位缓解持续时间(DOR)尚未达到(范围：9.1-39.0周)。

　　默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示：诺贝尔奖获得者的研究发现了HIF-2α及其在癌症中的作用。MK-6482是基于这一科学而开发的，通过这些数据，我们看到了在这些需要新选择的患者中靶向HIF-2α的潜力。这些发现验证了默沙东建立公司肿瘤管线的长期战略，包括通过收购和加速开发MK-6482等新型候选治疗药物。

　　德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖内科肿瘤学教授Eric Jonasch博士表示：“Von Hippel-Lindau综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病，会使患者面临多种癌症的风险，包括肾细胞癌。癌症仍然是Von Hippel-Lindau综合征患者的主要死亡原因之一，对新的治疗方案存在着迫切需求。这项研究的结果提供了MK-6482潜在益处的证据，并支持进一步研究这种HIF-2α抑制剂如何对这些患者发挥有意义的作用，因为目前还没有批准的系统性治疗方案。”

　　此次公布的是一项开放标签、单臂II期试验，正在评估MK-6482治疗VHL相关ccRCC。该研究入组的是携带致病性生殖系VHL变异、具有可测量的局部或非转移性ccRCC、先前未接受过系统抗癌疗法、东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态(PS)为0或1的成年患者。研究中，患者每天口服一次120mg剂量MK-6482，直至病情恶化、毒性不可接受、研究者或患者决定退出。主要终点是由独立放射学审查根据RECIST v1.1评估的VHL相关ccRCC肿瘤的总缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、发生缓解的时间、无进展生存期(PFS)以及安全性和耐受性。

　　截至数据截止日(2019年12月6日)，共61例患者入组研究。中位疗程为36.1周(范围：0-73周)，95.1%的患者仍在接受治疗。结果显示，确认的ORR为27.9%(n=17;95%CI:17.1-40.8)，所有缓解均为部分缓解(PR)，43%的患者病情稳定。产生缓解的中位时间为23.7周(范围：11.6-61.0)，中位DOR尚未达到(范围：9.1-39.0周)。此外，86.9%(n=53)的患者靶病变面积缩小。

　　安全性方面，与治疗相关的不良事件(TRAE)发生率为96.7%，其中9.8%为3级。没有4级或5级TRAE。最常见的全因不良事件(≥20%)为贫血(86.9%)、疲劳(57.4%)、头痛(36.1%)、头晕(31.1%)和恶心(24.6%)。3级全因不良事件包括疲劳(4.9%)、贫血(3.3%)、呼吸困难(1.6%)和体重增加(1.6%)。

　　Von Hippel-Lindau综合征(VHL综合征)是一种罕见的遗传病，每36000人中就有一人患上这种病(全世界20万例，仅美国就有1万例)。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的多种癌症的风险。高达60%的VHL综合征患者发生RCC，这是VHL综合征患者死亡的主要原因。

　　肾细胞癌(RCC)是目前最常见的肾癌类型，10例肾癌中约有9例为RCC，10例RCC中约有7例为透明细胞癌(ccRCC)。据估计，2018年全球约有40.3万例肾癌确诊，约17.5万人死于该病。据估计，仅在美国，到2020年就将有近7.4万例新的肾癌确诊病例、近1.5万人死于该病。

　　VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变最早是在VHL综合征患者中发现的。VHL蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，其失活可异常激活肿瘤患者体内的缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)蛋白。这种VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC肿瘤中被观察到，导致缺氧诱导因子(HIF)蛋白在癌细胞内积聚并激活，错误地发出缺氧的信号，这会激活血管形成，刺激肿瘤生长。

　　MK-6482(前身为PT2977)是一种研究性、新型、强效、选择性口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研制，默沙东在2019年5月以10.5亿美元首付款、11.5亿美元里程碑款项将Petolon Therapeutics收购。

　　目前，MK-6482正在多个临床研究中进行评估。除了治疗VHL相关ccRCC的II期试验(NCT03401788)之外，MK-6482临床开发计划还包括治疗晚期RCC的III期试验(MK-6482-005;NCT04195750)、联合卡博替尼(cabozantinib，一种VEGFR靶向药物)治疗晚期ccRCC的II期试验(NCT036334540)、治疗晚期实体瘤包括晚期肾癌的I/II期剂量递增和剂量扩展试验(NCT02974738)。

　　原文出处：Merck’s Novel HIF-2α Inhibitor Showed an Objective Response Rate of Nearly 30% in Patients with von Hippel-Lindau (VHL) Disease-Associated Clear Cell Renal Cell Carcinoma

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