常见B细胞肿瘤药物的分类

　　所有血液细胞的祖先都是造血干细胞。造血干细胞可以分化为髓样干细胞和淋巴样干细胞，淋巴样干细胞在不同的器官中进一步分化为NK细胞、B细胞和T细胞。其中，B细胞的分化主要在骨髓(bone marrow)完成，因而得名。经过一系列细胞因子刺激以后，淋巴样干细胞分化形成成熟B细胞(狭义的B细胞)，进入到血液或淋巴循环。成熟B细胞的寿命一般为2-4个月，如果成熟B细胞的增殖和凋亡失去控制，则容易演变成B细胞淋巴瘤和B淋巴细胞白血病等。成熟B细胞在外周血或淋巴中接触外界抗原，进一步形成能分泌抗体的浆细胞(广义的B细胞)。如果浆细胞的增值和凋亡失去控制，则易引发浆细胞瘤，最常见的浆细胞肿瘤为多发性骨。

　　B细胞成熟分化的不同时期，需要不同分子参与，这些关键分子因此成为B细胞疗法的靶点。根据他们在B细胞成熟分化过程中的时空表达不同，可以分为几类：

　　1、CD19、CD20等膜表面受体和BTK等激酶，只在早期B细胞中表达，不在浆细胞中表达，对B细胞的维持至关重要。CD19和CD20分子控制钙离子通道，BTK是Toll样受体(TLR)途径的组成部分，在免疫中发挥重要作用。罗氏开发的CD20抗体Rituximab，艾伯维/强生开发的BTK抑制剂 Ibrutinib 等都是慢性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤的重要治疗药物，但是不能用于浆细胞肿瘤的治疗。

　　2、B细胞活化因子(BAFF)、A增殖诱导配体(APRIL)、B细胞淋巴瘤蛋白-2(BCL2)等，在早期B细胞和浆细胞中都表达，对这两种类型的细胞都很重要。B细胞活化因子属于TNF-alpha家族成员，A增殖诱导配体是BAFF的下游蛋白质。BCL-2调节线粒体外膜的通透性控制凋亡通路。艾伯维/罗氏开发的BCL-2抑制剂Venetoclax 已经获批治疗慢性淋巴细胞白血病，同时正在开展多发性骨髓瘤的临床试验。BAFF和APRIL的抑制剂还未获批B细胞肿瘤的适应症，但获批治疗红斑狼疮。

　　3、膜表面受体CD38和蛋白酶体等只在浆细胞中活跃表达，但在早期B细胞中不发挥功能。CD38是钙离子通道的重要调节蛋白。蛋白酶体是调节细胞内蛋白水平与功能的重要机制，对于浆细胞等需要大量合成抗体蛋白质的细胞至关重要。CD38抗体Daratumumab，蛋白酶体抑制剂 Bortezomib 等可用于治疗浆细胞肿瘤，例如多发性骨髓瘤等。但对B细胞淋巴瘤等疗效较差。

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