70%-80%的肝癌患者确诊时已是中晚期，失去手术根治性手术的机会，5年生存率只有12%左右，所以对于无法手术切除的肝癌患者，目前常用的治疗方案集中在TACE和系统药物治疗。单药的靶向或者免疫，疗效有限，所以免疫联合靶向应运而生。但是肝癌的治疗不仅仅局限于系统治疗，随着肝癌多学科诊疗的推进，免疫已经进入3.0时代，即靶向+免疫+局部治疗，让肝癌的治疗更加精确，联合，多样化。今天给大家分享一例中晚期肝癌患者使用TACE+特瑞普利单抗联合索拉非尼治疗达到PR的真实案例，希望给更多患者和临床医生带来思考。

　　一、患者就诊过程及整体情况

　　基本情况

　　患者，女，54岁，2019年6月于当地医院腹部CT，示：肝右叶占位，大小约9.7*6.7cm，来我院就诊。

　　既往史

　　有肝炎病史并服用抗病毒药物治疗，无高血压、冠心病、糖尿病史，无手术史，外伤史，输血史；无药物、食物过敏史。

　　辅助检查

　　本院MRI(2019-06-28)，示：肝右叶9.8*7.3cm巨块型肝癌，门静脉主干及分支癌栓。

　　增强CT：可见动脉期结节明显均匀强化，门脉期及延迟期病灶密度低于周围肝实质，边界欠清晰，考虑原发性肝癌，另见门静脉右支癌栓，胃底静脉迂曲扩张，腹主动脉旁多枚小结节。

　　PET-CT提示：肝右叶可见一稍低密度软组织肿块影，FDG摄取增高，门静脉右支FDG摄取增高，考虑肝右叶肝癌伴门静脉右支癌栓形成。

　　肿瘤指标：AFP：414ug/L、CA19-9：22.4U/ml、异常凝血酶原：5413mAU/ml；

　　血常规提示：ALT66U/L、AST170U/L、G谷氨酰转移酶78U/L；

　　临床诊断

　　肝右叶巨块型肝癌，伴门静脉右支癌栓形成，IIIa期，ECOG评分0-1。

　　二、抗肿瘤治疗过程

　　1、一线治疗：TACE+特瑞普利单抗+索拉非尼

　　2019-07-02日行TACE术，术后口服索拉非尼（400mg/天，2次）；2019-07-09日第一次静脉滴注特瑞普利单抗，期间一直口服索拉非尼；2019-07-29日第二次静脉滴注特瑞普利单抗，继续口服索拉非尼。

　　2、疗效评估（PR）：

　　2019-08-12，患者接受两个疗程治疗后，MRI提示，肝癌介入术后，肝右叶活动灶大小由9.7*6.7cm缩小为4.2*2.9cm，门静脉主干及分支仍有癌栓，但范围缩小。

　　生化检查：ALT73U/L、AST97U/L、G谷氨酰转移酶92U/L；

　　肿瘤指标：AFP由414ug/L降为44.5ug/L，异常凝血酶原由5413mAU/ml降为1689mAU/ml；

　　3、随访肿瘤持续缩小，疗效PR：

　　于2019-08-19、2019-09-09、2019-09-30、2019-10-19日静脉滴注特瑞普利单抗+索拉非尼进行免疫联合靶向的第3、4、5、6个疗程的治疗。

　　MRI(2019-11-12)提示，肝右叶活动灶大小由4.2*2.9cm继续缩小为2.2*1.6cm，门静脉主干及分支癌栓与第一次疗效评估相似，未进展。经影像学评定为PR（部分反应）。

　　生化复查（2019-11-11）：ALT21U/L、G谷氨酰转移酶92U/L；

　　肿瘤标志物：AFP由44.5ug/L降为9.7ug/L、异常凝血酶原由1689mAU/ml降为473mAU/ml；

　　三、病例讨论

　　针对不可手术切除的IIIa期肝癌患者，TACE术后联合特瑞普利单抗+索拉非尼，疗效PR

　　手术切除是肝癌治疗中非常重要的根治性治疗手段，但是70-80%的肝癌患者确诊时为中晚期不可手术切除的患者，文中该患者为IIIa期，肝右叶巨块型肝癌伴门静脉主干及分支癌栓，无法进行手术切除，参照2019版《中国原发性肝癌诊疗规范（CNLC）》推荐治疗的方案有TACE、全身治疗和放疗。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限，TACE治疗后会导致肿瘤细胞及周围组织缺氧，进而促进新生血管形成，使得肿瘤易于复发、转移，因此，建议TACE与其他治疗方法联合应用。抗血管生成靶向药物可能会降低TACE术后VEGFR的水平，从而在治疗上达到与TACE互补的作用。因此综合以上原因考虑，患者在行TACE治疗后序贯系统治疗。

　　既往研究显示靶向单药治疗肝癌疗效有限，免疫联合靶向在晚期肝癌的一线治疗中取得突飞猛进的疗效，标致着肝癌免疫2.0时代到来。最新的NCCN指南明确推荐PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌，此外Ⅰb期KEYNOTE-524研究中仑伐替尼联合帕博利珠单抗（K药）一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者疗效不错，该疗法被FDA评为突破性疗法认定。但昂贵的价格在一定程度上限制了其临床应用。文中的患者就是在这种思路的基础上，结合药物经济学问题，采用了国产PD-1特瑞普利单抗联合索拉非尼的治疗。特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，无论与进口药还是其他国产药相比，更具价格优势。特瑞普利单抗属于IgG4/Kappa亚型，具有完全自主知识产权，其全新的CDR序列，主要结合PD-1抗原的FG环，导致受体的构象变化。具有独特的强劲诱导PD-1内吞的作用，使得特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能。POLARIS-01（CT-4）、POLARIS-02、POLARIS-03等众多研究结果显示，特瑞普利单抗在多个瘤种中显示出良好的疗效，初步结果不劣于已上市的同类进口产品。经过一个多月的特瑞普利单抗联合索拉非尼治疗后，患者的AFP由414ug/L降为44.5ug/L，异常凝血酶原由5413mAU/ml降为1689mAU/ml；肿瘤大小由9.7*6.7cm缩小为4.2*2.9cm。四个月后，AFP降为9.7ug/L、异常凝血酶原由降为473mAU/ml；肿瘤大小缩小为2.2*1.6cm，经影像学评定为PR（部分反应）。从该患者的血液检查结果和影像学诊断报告中我们可以直观的感受到患者获益十分明显。此外，多个特瑞普利单抗的联合试验用于晚期肝癌一线治疗的研究也正在进行中。今年ASCO就收录了“HAIC联合特瑞普利单抗及阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌”的临床研究，该研究是在中山大学肿瘤防治中心开展的真实世界回顾性研究，纳入的6例初治晚期肝细胞癌患者，经过特瑞普利单抗的三联治疗方案，疾病控制率达到100%，在初期取得了非常好的疗效！结合该真实案例，患者也是从特瑞普利单抗联合索拉非尼和TACE中明显获益，我们看到了特瑞普利单抗在治疗肝胆肿瘤中的更多获益的可能，也期待这款国内最早上市的PD-1单抗可以早日获得肝胆肿瘤的适应症，早日纳入医保，让更多患者获益！

　　总结和思考

　　对于中晚期不可手术的肝癌患者，综合考虑患者的疾病特点、身体状况和现有的研究数据，可以选择局部治疗与全身治疗联合的综合治疗模式，全身治疗选择靶向与免疫治疗联合，达到延长患者的生存期或降期手术的目的。该患者在TACE后直接采用免疫联合靶向的方案并非是常规的治疗方式，但取得了PR的疗效，启示我们精准、个体化的治疗方案能让更多患者获益。

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