近日，广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Ripretinib（Qinlock）首次荣登柳叶刀国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（TheLancetOncology）！其实早在今年的5月15日FDA就已经批准Ripretinib作为首款用于治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）的四线药物。该批准基于III期INVICTUS试验的研究成果：OS达15.1个月，中位PFS达6.3个月并降低了85％的疾病进展或死亡风险，无疑给多线耐药患者注入了一支强心剂。此外，我们还会和大家分享GIST在研的三大药物Avapritinib、AZD3229、linsitinib的研究成果，一起看下去吧。

　　Ripretinib坚守晚期GIST大后方，OS达15.1个月

　　目前，二线使用舒尼替尼的中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月(客观缓解率【ORR】为6.8%)，三线使用瑞戈非尼mPFS为4.8个月(ORR为4.5%)，三线(或后线)使用伊马替尼mPFS为1.8个月(客观缓解率为0%)(伊马替尼失效后的再挑战)，以及三线(或后线)使用帕唑帕尼mPFS为3.4个月(ORR为0%)。

　　而该III期INVICTUS试验是一项双盲、随机的研究，旨在评估Ripretinib四线治疗晚期GIST患者与安慰剂相比的安全性、耐受性和有效性。共纳入129名预先至少接受过3种疗法的患者，随机以2：1的比例分配患者，

　　Ripretinib组（n=85）：每日口服150mg的Ripretinib治疗

　　安慰剂组（n=44）：每日口服安慰剂治疗。

　　该试验的主要研究终点是无进展生存期（PFS），由盲法独立评审中心（BICR）按改良的RECIST1.1标准评估，其中淋巴结和骨病灶不是靶病灶，在已经存在的肿瘤包块内出现的渐进性增长的新的肿瘤结节必须符合特定标准，才能被视为明确的进展。，次要研究终点是客观缓解率(ORR)和总生存期（OS）。

　　结果显示（Ripretinib组VS安慰剂组）：

　　1.中位PFS：6.3个月vs1.0个月（HR，0.15；0.09-0.25；P<0.0001）。此外，与安慰剂相比，Ripretinib组降低了85％的死亡风险，此外，6个月的PFS为51%(95%CI:39.4,61.4)vs3.2％（95％CI，0.2％-13.8％）

　　2.中位OS：15.1个月vs6.6个月（HR，0.36;95％CI，0.20-0.63;P=0.0004）。但是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Ripretinib治疗的患者数据，不难看出该药使患者OS延长获益的疗效还是十分可观。

　　此外，6个月的OS率为84.3％（95％CI，74.5％-90.6％）vs55.9％（95％CI，39.9％-69.2％），12个月的OS率为65.4％（95％CI，51.6％-76.1％）vs25.9％（95％CI，7.2％-49.9％）。

　　3.中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，8例患者中有7例截至2019年5月31日仍持续缓解。

　　4.ORR：9.4％vs0%（P=0.0504），但这些发现并无显著的统计学意义。

　　5.不良反应（TEAEs）

　　总体发生率：98.8％vs97.7％。最常见的全等级TEAEs分别为脱发，疲劳，恶心，腹痛，便秘和肌痛。

　　3/4级TEAEs发生率：49.4％vs44.2％。最常见的3/4TEAEs分别为贫血，高血压和腹痛。

　　由于TEAEs导致患者中断治疗：8.2％vs11.6％。

　　可见Ripretinib的严重不良反应的发生率低于安慰剂组，这点使患者的生存获益的同时对生活质量上也有一定的改善。

　　Ripretinib机制优势

　　GIST起源于胃肠道Cajal间质细胞（ICC），肿瘤遗传学上有KIT基因或PDGFRA活化突变。80%的患者基因突变主要位点是c-Kit与PDGFRA，包括KIT9、11、1317号外显子突变及PDGFRA基因的12、14、18号外显子突变。基因突变是GIST发生的驱动因素，也与肿瘤预后密切相关。

　　广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Ripretinib的优势得益于其独特的作用机制。不同于目前已经获批的伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，这三者的作用位点或者是在Kit的ATP结合区，或者是在Kit的活化环，而Ripretinib是一种激酶开关控制抑制剂，通过占据激酶蛋白开关口袋，阻断信号传导，来改善GIST患者的治疗，Ripretinib的作用位点在激酶最后的开关，无论患者出现何种突变，最终都是通过这一开关活化，而Ripretinib作用于具有关键作用的开关，因此无论对于哪种类型的突变，都有抑制作用。

　　GIST在研新药

　　1、Avapritinib：四线折戟

　　Avapritinib（BLU-285）作为新一代GIST治疗的TKI，已经被美国FDA批准，同时在其针对几乎全部TKIs均耐药的PDGFRAD842V突变取得惊人疗效后，已经成为GIST领域最为受到关注的新药之一。但在Avapritinib对比瑞戈非尼三线或四线治疗转移性GIST的前瞻性随机对照研究中，近两年在聚光灯下的明星药物Avaprtinib(BLU-285)未能达到优效的PFS数据（中位PFS4.2vs5.6月），但Avapritinib获得了更高的客观缓解率（17%vs7%），总体不良反应可耐受，均为1-2度，对比既往数据，未发现新的不良反应。

　　2、AZD3229针对多线耐药

　　继发突变的出现是胃肠间质瘤（GIST）患者使用KIT抑制剂治疗耐药的主要原因。AZD3229是野生型以及GIST患者的原发突变、继发突变的选择性KIT抑制剂。动物试验证明AZD3229由于在临床相关暴露下具有抑制KIT的ATP结合和A环突变的能力，因此其有希望作为GIST患者的新治疗方法。

　　3、linsitinib针对野生型GIST

　　本研究是一项多种的II期临床试验，纳入了无KIT，PDGFRA和BRAF突变的野生型GIST患者，口服linsitinib。试验结果显示：9个月的CBR（临床收益率）为40%，9个月的PFS为52%,患者耐受情况良好。尽管9个月的CBR达到了40%，但无患者获CR及PR，提示IGF-1R的过度表达或并非WTGIST的驱动因素，亦或所用的linsitinib剂量不足。但结果不逊于此前索坦及瑞戈非尼对于WT-GIST患者的数据，这表明linsitinib可为野生型GIST患者带来潜在获益，值得进一步研究。

　　写到这，不禁感叹Ripretinib的疗效确实喜人，目前该药还在进行二线治疗GIST的III期随机INTRIGUE试验（NCT03673501），旨在研究比较预先接受过伊马替尼治疗后使用Ripretinib与舒尼替尼的GIST患者疗效。预计纳入358名晚期GIST患者，期待阳性结果，也希望该药在国内早日获批惠及患者。

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