美国TurningPointTherapeuti公司的崔景荣博士昨天在AACR2020年会第二期上公布了第四代ALK抑制剂TPX-0131的临床前数据。

　　ALKG1202R是第一代（克唑替尼）和第二代ALK抑制剂（塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼）的重要耐药机制之一。第三代ALK抑制剂洛拉替尼虽然对ALKG1202R有效，但体外实验和患者耐药数据显示，多种ALK复合突变是其主要耐药机制，其中G1202R/L1196M对所有已上市的ALK抑制剂耐药。

　　TPX-0131是一个紧凑的大环结构，便于插入腺苷结合口袋，与L1196和G1202边界清晰。

　　肿瘤细胞株实验显示TPX-0131对ALK融合，ALK单突变和ALK复合突变敏感。

　　TPX-0131除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼外，对其它ALK突变的敏感性超过其它ALK抑制剂。

　　在EML4-ALKG1202R，G1202R/L1198F和G1202R/L1196MBa/F3细胞源性异种移植瘤小鼠实验中，TPX-0131在10mg/kg每天二次的剂量水平时，显示出良好的抗肿瘤活性。

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