以突变基因为治疗靶点的精准靶向治疗，为肺癌患者的疗效提升做出重要贡献，而其中，ALK融合靶点以其绝对的中位长生存时间而被称为“钻石突变”。然而药物的优化还在继续，2020年5月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准诺华二代ALK抑制剂塞瑞替尼新适应症，用于ALK阳性的晚期和转移性NSCLC患者，入局一线治疗（受理号：JXHS1900008），为ALK阳性肺癌患者带来新希望！昔日的二线药物携更高的PFS和OS时间冲击传统一线用药[1]，风云际会下，ALK的治疗格局会发生怎样的变化，让人雀跃以待。为此，我们特邀山东省肿瘤医院王哲海教授、青岛市肿瘤医院马学真教授、潍坊市人民医院于国华教授做客直播间，就ALK治疗格局进行专题。

　　问

　　找药宝典：二代ALK抑制剂先用会给患者带来更多生存获益。2017ESMOPROFILE1014发布时作者已经明确指出：usethebestdrugfirst.好药先用。您觉得二代ALK抑制剂在一线的疗效如何？

　　答

　　王哲海教授：ALK融合及相应靶向药物的发现极大的提高了NSCLC患者的生存获益。目前，NSCLC治疗进入到多种有效治疗手段共存的时代，在靶向治疗方面也取得了长足的进展。其中，像塞瑞替尼这样的二代ALK抑制剂一线治疗ALK+NSCLC能给患者带来更长的PFS[2]:经独立评审委员会评估，阿来替尼在一线治疗ALK+NSCLC的PFS为25.7个月，塞瑞替尼450mg随餐的一线治疗NSCLC随访超过25个月PFS仍未达到[3]。图1.塞瑞替尼450mg随餐，随访超过25个月但中位PFS仍未达到[4]

　　图1.塞瑞替尼450mg随餐，随访超过25个月但中位PFS仍未达到

　　除此之外，在总生存期（OS）获益方面，一线使用二代ALK抑制剂也展现出了更多的获益趋势。首先，塞瑞替尼750mg空腹与阿来替尼的两年OS率接近，均超过70%，另外，塞瑞替尼450mg随餐相比750mg空腹剂量带来了更多生存获益。而克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC的两年OS率仅为65.3%。

　　图2.不同ALK抑制剂的两年OS率[5]

　　另外，一个日本真实世界数据中[6]显示，一线使用塞瑞替尼或阿来替尼能够显著提高患者的生存获益：塞瑞替尼或阿来替尼一线治疗ALK+NSCLC，患者的获益为416周，约8年。进展后二代ALK抑制剂互换使用，中位OS未达到。但克唑替尼一线治疗患者的OS获益仅为127周，其进展后序贯塞瑞替尼或阿来替尼的中位OS仅为255周。

　　图3.不同ALK抑制剂治疗方案的OS获益情况[7]

　　随着塞瑞替尼获批一线，ALK+NSCLC患者在临床上一线用药又有了一个很好的选择。OS获益长达8年或更久，这让我们朝着恶性肿瘤转变为慢性病或者治愈的这一终极目标，又前进了一大步！

　　国际国内的指南，也会优先推荐像塞瑞替尼这类疗效更优的靶向药，真正实现“好药用在一线上”。[8]

　　问

　　找药宝典：以750mg空腹作为试验剂量的ASCEND系列研究，为什么亲和力最强的塞瑞替尼，疗效看上去却不如预期？

　　答

　　马学真教授：塞瑞替尼最初批准用于ALK+NSCLC的二线治疗，塞瑞替尼750mg空腹剂量下，患者副作用较大，80%的患者发生了剂量中断或调整，11%的患者停止治疗，严重影响了血药浓度和治疗依从性，从而降低了疗效。

　　除此，ASCEND-4，ASCEND-5，ASCEND-2等塞瑞替尼几大主要的研究中，都纳入了不同比例的有症状、进展期脑转移患者，也因为这些有症状、进展期脑转移患者的预后会更差，?使全人群的疗效数据受到很大影响。

　　其中，ASCEND-4入组的基线有脑转移的患者中，60%为有症状、进展期的脑转移患者；在ASCEND-2中，研究者是这样评价塞瑞替尼的疗效：尽管研究纳入了20%进展期有症状脑转移患者，但颅内疾病控制率达到了80%！75.2%的患者颅内病灶有所减小；另外，ASCEND-5中15%的有症状、脑转移患者的颅内ORR高达35%，而这部分患者的入组标准为：患者必须确认颅内病灶处于进展期。如果患者之前接受过放疗，入组时颅内病灶稳定，则不纳入此分析，条件相当严谨与苛刻。

　　总体来说，ASCEND系列研究，疗效看上去却不如预期的原因如下：

　　1.塞瑞替尼750mg空腹剂量下，大部分患者发生了剂量中断或调整，依从性较差；

　　2.研究纳入了有症状、进展期脑转移等预后相对更差的患者。

　　王哲海教授：马学真教授对ASCEND系列研究进行了客观的分析。这对我们临床药物评价也产生一定的启发。我们在临床对比两种药物的疗效时，不仅仅要看临床试验结果，也要对比临床入组患者的基线情况，如人种、疾病程度等。不同基线人群的数据直接横比是不科学的。我们在临床研究中也应尽量贴近临床现实，对于容易脑转的ALK患者探讨药物疗效。

　　问

　　找药宝典：除了人群的基线特征，剂量中断是影响塞瑞替尼临床效果评价的另一个关键因素。依照FDA获批时的要求，塞瑞替尼对于给药方式的重新探索，结果如何？新的给药方式会带来疗效的提升么？

　　答

　　于国华教授：塞瑞替尼从二线用药跻身一线，给药方式的优化起着至关重要的作用。

　　评价一种药物，临床疗效和不良反应都是不可或缺的，“750mg空腹”的给药方式为患者带来很多的不良反应。所以，依照FDA获批时的要求，塞瑞替尼对给药方式进行了重新的探索。

　　在ASCEND-8研究中，通过观察塞瑞替尼不同剂量下21天的稳态暴露值，对比了750mg空腹、450mg随餐和600mg随餐三种给药方式的临床疗效和不良反应，发现450mg随餐与750mg空腹两种给药方式具有相似药代动力学。

　　图4.稳态药代动力学结果[9]

　　在安全性方面，450mg随餐组患者出现的药物减量和药物中断低于600mg随餐和750mg空腹。

　　减量随餐以后，胃肠道局部浓度降低，增加了胃肠道对药物的耐受性。而且随餐给药可促使胆盐分泌，胆盐偏碱性，增加了塞瑞替尼吸收。在整个试验中观察到相比750空腹组，450mg随餐组的相对剂量强度（RDI）更高，接近100%，良好的安全性带来了更好的治疗依从性，从而使患者获益更多，减量增效更安全。

　　图5.塞瑞替尼不同剂量的中位剂量强度[10]

　　王哲海教授：ASCEND-8研究中，独立第三方评估得到塞瑞替尼450mg随餐在全人群的随访时间超过25个月，中位PFS仍未达到。相比750mg空腹的服药方式，为患者带来更多生存获益。

　　从药代动力学的角度来看，450mg随餐与750mg空腹有相似的血药浓度，这也是两组给药方式产生在患者体内产生相似效能的基础。

　　除了ASCEND-8研究外，我们还可以通过一些META对塞瑞替尼等靶向药的疗效进行对比。比如说，以R语言对各个ALK+NSCLC的治疗方案做了网络META分析，发现塞瑞替尼450mg与阿来替尼疗效（PFS及OS）无明显差异，且均优于克唑替尼。

　　图6.网络META分析：比较不同ALK抑制剂的一线疗效

　　问

　　找药宝典：ASCEND-8研究结果初露锋芒，这与您在临床使用塞瑞替尼450mg随餐的体验一致么？

　　答

　　马学真教授：塞瑞替尼450mg随餐口服的给药方式不仅在研究数据上让人惊艳，在临床上，我也深有感触。

　　近期接诊了一个克唑替尼用药三年多进展的ALK+NSCLC患者，我给患者推荐换药为塞瑞替尼，450mg随餐口服。患者也是很疑惑，说自己查了关于塞瑞替尼的资料，以往资料上说的“750mg空腹”和医生说的“450mg随餐”并不一致。于是我向患者讲解了450mg随餐的一些研究数据，又从疗效、安全性、经济学等方面对患者进行了阐述。患者听完讲解，不仅消除了疑惑，对治疗也更有信心了。

　　一个发生在身边的活生生的例子，折射出塞瑞替尼通过给药方式的探索和优化，为临床患者带来更大的获益。当然，这样一个被搬到临床上的小小的给药方案，离不开塞瑞替尼背后的诺华制药相关科研团队的不懈探索。

　　于国华教授：450mg随餐这样的给药优化，确实在临床上带来很大的效益。

　　约一年半之前，我接诊过一个病人，患者一直按照“750mg空腹”的方式用药，患者由于副作用产生了剂量中断。ASCEND-8试验结果出来以后，在我们的建议下，患者改用“450mg随餐”口服，患者一直用药到现在，疗效和耐受性都很好。

　　“450mg随餐”口服这种给药方式的优化，减量不减效。长远来看，良好的安全性大大降低了患者剂量中断的发生，依从性更好，持续服药也降低了患者获得性耐药的几率，临床获益更好。

　　问

　　找药宝典：在ASCEND-7研究中，塞瑞替尼首次针对症状性的脑转移、脑膜转移开展专门的临床研究并获得了很好的临床疗效，这是其他ALK抑制剂目前没有开展的。临床上ALK患者的脑转移发生率高吗？ALK靶向药对这类脑转移的患者疗效如何呢？

　　答

　　于国华教授：ALK+NSCLC的患者发生脑转移、脑膜转移的比例很高，高达30%-40%，但幸运的是，像塞瑞替尼这样的二代ALK抑制剂对脑转移、脑膜转移的控制率是很好的。

　　脑转移和脑膜转移不能一概而论，在口服塞瑞替尼的基础上，其他治疗方面是有所差异，对于脑转移患者，如果是寡病灶转移，可以做立体定向放疗（SBRT）或γ刀；如果是多发转移，可以进行全脑放疗。

　　对于脑膜转移患者，只能进行全脑放疗，但是由于放疗对脑膜的刺激，很容易发生脑膜渗出，病情严重的脑膜转移患者，对放疗往往是不耐受的。

　　ASCEND系列研究也对脑转移/脑膜转移患者进行了分层研究，个体化治疗也是很重要的。

　　马学真教授：有症状的脑转移、脑膜转移患者的预后很差，相对于其他ALK抑制剂，塞瑞替尼对这类患者展现出更好的疗效。但值得注意的是，有症状的脑转移、脑膜转移患者，要根据患者具体症状进行对应治疗。比如说，对于颅压增高明显、有头晕头痛等脑部症状的患者，一定要在充分脱水的情况下口服塞瑞替尼。

　　塞瑞替尼起效需要一定的时间，从用药到效果明显可能要间隔一周或两周，这段时间也许要规范脱水治疗。与此同时，塞瑞替尼可以联合放疗，这对寡转移病灶控制具有良好的效果。

　　好的药物不一定是将别的药物或疗法取而代之，综合治疗已经成为疾病治疗的一种趋势，与其他疗法联合应用可能使得患者获益更多。

　　王哲海教授：脑转移和脑膜转移是靶向治疗必须攻克的难关。塞瑞替尼展现出很好的疗效，客观评价某种药物的效能，我认为有两点是不容忽视的：一是对于已经出现脑转移和脑膜转移患者的疾病控制情况，塞瑞替尼在ASCEND系列研究展现出很好的效果，马教授提到的综合治疗也是肿瘤治疗的趋势。

　　第二点是药物对未发生脑转移和脑膜转移患者的预防作用。目前的研究数据来看，随着随访的时间的正常，相较于一代ALK抑制剂，塞瑞替尼二代ALK抑制剂治疗患者出现脑转移/脑膜转移的几率大大下降[13]。

　　总之，塞瑞替尼等二代药物不仅展现了对脑转移/脑膜转移的治疗疗效，更能降低脑转移/脑膜转移的发生风险。

　　问

　　找药宝典：对于亚洲患者/中国患者来说，塞瑞替尼会带来更好的疗效么？

　　答

　　王哲海教授：塞瑞替尼对于亚洲患者/中国患者的临床疗效数据还是值得期待的。有人说，靶向治疗是上帝送给东方人的礼物，以往的研究中发现，靶向药物为亚裔人群带来的生存延长是优于其他人群的。

　　ASCEND-4研究中，独立第三方评估得到塞瑞替尼750mg在全人群的中位PFS为16.6个月，而亚洲人群的中位PFS高达26.3个月，确实看到了同样的给药方式给亚洲人群带来更多获益。

　　图7.塞瑞替尼750mg亚洲人群中位PFS结果[14]

　　不同的人种在驱动基因、白细胞特点、塞瑞替尼的代谢特点等可能都存在差异。FDA在对塞瑞替尼的药物评价中指出，亚洲人群比非亚洲人群药物稳态暴露量高出10%，可能导致亚洲人群疗效更优。

　　在临床实际应用中，也观察到采用450mg剂量的患者不良反应可控、耐受性好，疗效也非常不错。ASCEND-8研究显示出塞瑞替尼450mg随餐组随访超过25个月，中位PFS仍未达到。

　　问

　　找药宝典：ALK+NSCLC患者经过靶向治疗，都有长生存的趋势；在疗效得到保证的情况下，总治疗费用以及药物的可及性就变得尤为重要，目前据您了解，对于克唑替尼不耐受/进展患者人群，塞瑞替尼的用药整体经济负担水平如何？

　　答

　　于国华教授：ALK抑制剂的出现为ALK+NSCLC患者带来了生存获益。随着塞瑞替尼获批一线，患者的生存获益将进一步提高。

　　在一代药克唑替尼不耐受/进展的人群中，塞瑞替尼也表现出很好的疗效。目前，塞瑞替尼已经纳入医保，以潍坊为例，我院门诊即可进行塞瑞替尼的医保报销，报销比例严格遵守国家政策，报销比例约为50%。这大大降低了患者经济负担。

　　同时，除了医保，一些公益机构还持续开展了塞瑞替尼慈善患者援助，这大大提高了经济条件差患者的用药可及性。目前来看，塞瑞替尼是唯一一个既有医保又有慈善患者援助的ALK抑制剂。

　　问

　　展望：塞瑞替尼450mg在亚洲人群中有怎样的疗效？亚洲人群的中位PFS大约会如何？随访25个月中位PFS未达到，ASCEND-8亚洲人群的疗效数据即将在2020年ESMO公布，中位PFS又会给我们带来怎样的惊喜呢？

　　答

　　王哲海教授：我觉得塞瑞替尼450mg随餐在亚洲人群的中位PFS应该能达到30个月以上，至少28个月以上。

　　马学真教授：我预测塞瑞替尼450mg随餐在亚洲人群的中位PFS应该会超过30个月，甚至34个月。

　　于国华教授：ASCEND-4随访超过25个月未达到全人群中位PFS，亚洲人群获益更能明显，而且给药方案是750mg口服。改成450mg随餐的ASCEND-8研究，在等效的前提下降低了不良反应，亚洲人群中位PFS应该是可以超过30个月，期望能到达35个月甚至38个月。

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