食管癌是最具中国特色的肿瘤，全球有一半以上的食管癌患者在中国(＞90%为食管鳞癌ESCC)。此外，我国70%的食管癌患者在初诊时已发展为局晚期或晚期，失去手术切除的机会，放化疗治疗的疗效也不尽人意。在过去几十年，只有5-氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂这两种化疗一线治疗药物，治疗方案极为单一，而且带来的中位OS不到一年，二线治疗的方案也很少，所以有巨大的未被满足的治疗需求。然而，随着食管癌免疫治疗临床研究在2019年的异军突起，食管癌免疫治疗的时代大门被轻轻推开，随着FDA,NCCN指南，CSCO指南及NMPA的获批，PD-1抑制剂治疗食管癌已经全面进入临床实践阶段，给更多患者带来“治愈”的可能！

　　前情提要

　　二线治疗：

　　2019年7月30日，FDA批准pembrolizumab(帕博利珠单抗)用于接受过至少一线系统治疗的复发性局部晚期或转移性ESCC，其肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分[CPS]）≥10的患者）。帕博利珠单抗成为第一个用于既往治疗失败的晚期食管癌的PD-1抑制剂。

　　2020年5月10日，2020CSCO食管癌指南，卡瑞利珠单抗为I级专家推荐方案，而帕博利珠单抗同为I级推荐，但限制CPS≥10的人群，纳武利尤单抗为II级推荐。

　　2020年6月10日，FDA批准了nivolumab（纳武利尤单抗）用于治疗经氟嘧啶和含铂类化疗后仍无法切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者，且不论肿瘤PD-L1表达水平如何。这是首个获批的、不论PD-L1表达水平的ESCC免疫疗法。

　　2020年6月19日，NMPA分别批准了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）和帕博利珠单抗用于食管癌二线治疗。

　　2020年6月1日，信迪利单抗二线治疗ESCC荣登2020ASCO，相对于化疗，显著延长OS（7.23个月vs6.21个月,HR0.7，P=0.034）。

　　一线治疗：

　　2020年6月1日，卡瑞利珠单抗联合化疗荣登2020ASCO，ORR为35.7%

　　2020年6月26日，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌的临床研究结果在ClinicalCancerResearch杂志中正式公布，ORR达46.7%

　　01、二线：免疫铁三角，国产发力

　　在最新的2020CSCO指南中，也肯定了免疫药物在食管癌中的二线治疗地位。其中

　　一级推荐：帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗，其中推荐帕博利珠单抗治疗CPS≥10的晚期食管鳞癌患者，而卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产PD-1单抗。

　　二级推荐：纳武利尤单抗。

　　1、卡瑞利珠单抗：获NMPA认可，不论PD-L1表达

　　卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产免疫药物。NMPA批准主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果，共纳入448例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者（卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例），试验结果显示两组的中位OS分别为8.3个月vs6.2个月，卡瑞利珠单抗降低死亡风险约30%。ORR分别是20.2%vs6.4%。并且无论PD-L1表达状态，患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。

　　2、K药：获NMPA和FDA双认可,PD-L1≥10%

　　作为和卡瑞利珠单抗同日获NMPA批准的帕博利珠单抗，其批准用于治疗PD-L1≥10%，既往一线全身治疗失败的，局晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）。FDA批准是基于KEYNOTE-181的III期临床研究，结果显示，K药治疗PD-L1≥10%的食管癌患者，对比化疗从6.7个月延长到9.3个月，降低了31%的疾病死亡风险。NMPA批准是基于KEYNOTE-181研究中K药治疗中国食管癌患者（CPS≥10），远优于全球患者，OS获益更显著，死亡风险降低了45%，是整体研究人群的3倍（45%vs15%，HR分别是0.55和0.85）。

　　3、O药：获FDA认可,不论PD-L1表达

　　FDA批准纳武利尤单抗作为二线治疗一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，该批准基于ATTRACTION-3研究是一项多中心、开放、随机的III期临床试验，试验结果（纳武利尤单抗组vs化疗组）显示：与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的OS延长2.5个月（10.9个月vs8.4个月，HR0.77，p=0.019）。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到纳武利尤单抗组的生存益处，但尽管两组PFS没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs3.9个月），显示出免疫治疗的优势。两组的ORR分别为22%vs19%。但入组患者中并未包含中国，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据。

　　4、信迪利单抗冲击二线疗效可观

　　ORIENT-2是一项随机、开放、II期临床研究，旨在评估信迪利单抗二线治疗既往化疗难治性的晚期食管鳞癌的疗效。结果显示：对于晚期一线化疗难治型的晚期食管鳞癌患者，相较化疗，信迪利单抗可显著延长OS（7.23个月vs6.21个月,HR0.7，P=0.034），良好的安全性。

　　02、一线：国产免疫联合化疗围攻

　　目前，食管癌的一线治疗仍然是化疗的天下，但治疗效果有限，进展快，急需其他更有效的治疗手段。

　　1、替雷利珠单抗联合化疗，ORR达46.7%

　　替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌的临床研究结果于近日在ClinicalCancerResearch杂志中正式公布，该研究是一项多中心、双臂、随机的II期临床试验，共纳入30名患者。结果显示，客观缓解率达到了46.7%；中位疾病缓解持续时间（DoR）为12.8个月，中位无进展生存期（PFS）为10.4个月，6个月总生存期（OS）率为71%，12个月OS率为50%，期待进一步的试验结果。

　　2、卡瑞利珠单抗联合化疗，ORR达35.7%

　　该研究是一项单中心、回顾性临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉类为基础的化疗一线治疗复发或晚期食管鳞癌（ESCC）患者，结果显示：ORR为35.7%，DCR为78.6%，可以看出疗效优于卡瑞利珠单抗疗效。

　　食管癌免疫治疗总结

　　二线目前获认可都是单药治疗方案，帕博利珠单抗已获得国内外认可，与卡瑞利珠单抗和纳武利尤单抗形成三足鼎立的状态。其中帕博利珠单抗适用于PD-L1≥10%的食管癌患者，而卡瑞利珠单抗和纳武利尤单抗不论PD-L1表达高低。

　　此外国产免疫药也对二线发起冲击，期待其之后的研究结果。

　　而一线目前虽然获批的只有化疗方案，但就目前在研的临床试验来看免疫联合化疗是目前一大趋势。之后也许会有更多免疫治疗联合策略，例如免疫联合化疗、免疫联合局部放疗、双免疫疗法，期待尽快有好消息传来。

　　而在接下来的治疗中，如何增加能从免疫疗法中受益患者的比例以及获得受益的幅度的研究将是重中之重，毕竟患者的精准化治疗将是日后的一大方向。

　　国内外PD-1单抗今年在国内获批进入临床应用后，不但会在晚期食管癌治疗领域，而且在术后辅助维持治疗，术前新辅助诱导治疗，甚至在根治性放化疗后的维持治疗领域都会有巨大的临床应用空间。

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