2020长白肿瘤高峰论坛刚刚结束，会上，范云教授带来了ALK专题讲座。讲座内容庞大，在这里不一一陈列，为患者朋友们讲述一下目前大家最关心的问题，二代ALK抑制剂耐药后该怎么处理？

　　01、二代ALK-TKI碾压一代克唑，

　　全权占领一线用药地位

　　克唑替尼因其有限的PFS、对脑转的较差控制力以及安全性和耐药机制等原因的影响，伴随二代药物的一线数据的成熟，已经丧失一线首选地位。研究数据证实，二代TKI一线用药可以获得更长的PFS和OS，代表药物阿来替尼的一线PFS可以达到25.7个月，OS虽未成熟，已经相较克唑替尼有了明确的统计学差异；塞瑞450mg优异数据也将公布。二代TKI一线选用无可争议！那遗留下来新的问题，二代ALK抑制剂耐药后该如何处理。

　　02、二代ALK抑制剂耐药后的处理措施

　　首先以范云教授的总结PPT给大家打开思路。

　　1.对于寡进展，可以继续采用原靶向药物，对寡转移灶进行放疗

　　部分ALK阳性的患者在出现进展时会表现为原发灶仍然可控，出现新的孤立性的转移灶，大小数目单一，这种情况下，不要着急更换靶向药物，可以在继续原治疗的基础上，加上放疗控制寡转移灶。这一理念伴随今年ASCO公布的SINDAS研究的成功而被认可，并在今年的CSCO肺癌指南中获得推荐。患者朋友要注意这一点。

　　2.全身性进展时，积极进行基因检测，明确是否存在ALK激酶区的继发突变

　　ALK激酶区的继发突变会影响当下使用靶向药物与蛋白的结合，而减弱靶向药物疗效引发耐药。ALK继发突变成为了耐药的主要原因。从下图我们也可以看到，二代ALK抑制剂的耐药原因中，60%-70%是发生了ALK的继发突变，继发突变中有30%-40%是发生了ALK的G1202R的继发突变，该位点对三代ALK劳拉替尼较为敏感。剩下的40%-65%为非G1202R的突变，如I1171X、F1174X、L1196M等，这些位点可以被一代二代三代不同的ALKTKI所抑制。需要根据具体的突变位点选择不同的药物。

　　下表汇总了不同的二代在其他二代药物耐药后的研究数据以及三代劳拉替尼在二代TKI耐药后的数据。

　　（1）劳拉替尼在既往至少使用过2种ALK靶向药和/或化疗的情况下，有效率可以达到39%。

　　（2）布加替尼治疗阿来替尼耐药，有效率

　　本次ASCO大会报道的一项针对日本人群开展的单臂Ⅱ期J-ALTA研究，评估了布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑替尼），以及既往至多接受过2种ALKTKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效。共纳入72例患者，其中47例接受过阿来替尼（阿来替尼一线用药或一线克唑替尼二线阿来替尼）。47例接受过阿来替尼±克唑替尼的患者中，布加替尼治疗的ORR为30%，中位缓解持续时间（DoR）为6.1个月，中位PFS达到7.3个月，1年PFS率37%。布加替尼对ALK激酶结构域包括G1202R、L1196M、I1171N、I1171S、V1180L、G1202del、E1210K和L1196M等难治性继发性突变的患者具有抗肿瘤活性。

　　（3）ASCEND9研究：塞瑞替尼治疗阿来替尼±化疗耐药患者，有效率25%。

　　（4）恩莎替尼治疗二代TKI耐药，有效

　　虽然研究众多，中心思想在于，基因检测，发现继发突变，根据具体突变位点选择敏感药物。

　　3.无ALK继发突变，可积极排查是否有旁路激活

　　有的耐药原因不是原驱动基因的变化导致，而是其他导致肿瘤形成的基因发生了激活，我们称为旁路激活。在此情况下，你的身体内存在两种驱动肿瘤形成的基因通路，那我们的治疗方法就可以采用双管齐下多药联合方式。

　　比如MET基因扩增就是ALK耐药后的一个重要的旁路激活。高达25%以上。采用ALK抑制剂联合MET抑制剂即可获得有效控制。当然除了MET，ROS1、BRAF、HER2等都有可能，但概率小，有条件可全方位检测排查。

　　4.二代ALK耐药后，可以采用ALK抑制剂联合化疗的方式，PFS比单纯化疗要长

　　5.二代ALK耐药后，联合贝伐单抗，总生存有提升

　　今年EGFR领域，TKI联合抗血管药物做出了大量的成绩，部分获批。ALK也在此联合领域有数据。

　　6.最后一招，转化疗为主的治疗方案

　　如果基因检测无任何发现，上述办法也无效的情况下，化疗可能是比较稳妥的治疗方法。可以采用单独化疗、TKI联合化疗，或免疫联合化疗。

　　7.免疫的地位

　　目前在ALK靶向药物耐药后，使用单药免疫还是很冒险的行为。可以检测PDL1的表达情况，如果表达中高，可以采用，既往报道过此类案例，达到CR。否则建议免疫联合治疗。

　　总结

　　七大方案梳理，希望能为ALK患者带来治疗助益。当然肿瘤治疗讲求个体化处理，七大方案，不是定势，了解药物属性，摸索自身肿瘤的药物敏感性，用好靶向这把利剑！

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