近年来，随着免疫治疗的兴起，越来越多的患者选择PD-1/PD-L1治疗。免疫治疗也逐渐从后线走向前线、从二线走向一线。多款进口PD-(L)1除了获得FDA批准的多种适应症外，在国内也已获批上市！当然，除了进口PD-(L)1之外，国产PD-(L)1也后浪十足，在肿瘤领域也取得了不错的临床疗效！今天，我们就从消化道肿瘤（肝癌、食管癌、胃癌、肠癌）领域入手，带大家看一下国产PD-(L)1和进口PD-(L)1的“厮杀”现状，希望给大家带来一些启发！

　　肝癌篇

　　2020CSCO指南已于近日更新，在肝癌一线二线治疗领域新增了免疫联合方案，包括免疫联合化疗、免疫联合靶向都有不同等级的获批。包括阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（“可乐”组合）、纳武单抗联合仑伐替尼以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（即艾瑞卡联合艾坦，双艾组合）或化疗治疗等。此外，今年的ASCO会议上也公布了国产组合安罗替尼联合AK105的数据，那究竟这些联合方案在肝癌一线/二线治疗中谁能拔得头筹呢？

　　肝癌一线：两大国产、三大进口免疫联合厮杀惨烈

　　1.首个一线免疫疗法“T+A”，正式开启肝癌免疫联合靶向一线新时代！

　　基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已获FDA批准用于肝癌一线治疗，研究结果表明，联合治疗组的mOS尚未达到，索拉非尼组mOS为13.2个月，联合组可使死亡风险降低42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。

　　2.仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗一线治疗疗效各异

　　仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获FDA批准的突破性疗法认定，该联合方案的Ⅰb期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO会议上更新了最新数据，中位OS达22.0个月(95%CI,20.4~NE)，中位PFS达9.3个月(95%CI,7.1~9.7)，ORR达46%(95%CI,36~56.3)，CR达11%。

　　2020年ASCO-GI会议报告仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依据mRECIST标准评估，总的ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（CR+PR+SD持续时间超过23周，CBR）为83.3%。

　　3.卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为主的系统化疗一线治疗未来可期

　　2019年ASCO上公布了一项由中国专家秦叔逵教授作为主要研究者（PI）牵头开展的卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗作为一线方案治疗晚期HCC或BTC的多中心II期临床研究结果，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR为79.4%；中位PFS为5.5个月，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。目前，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4对比标准疗法（索拉非尼或FOLFOX4）一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究正在进行中。

　　4.“双艾”组合疗效显著，Ⅲ期临床正在开展

　　2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项Ib期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床正在开展中。

　　5.安罗替尼联合AK105一线治疗晚期肝癌，DCR达84%！

　　该试验是一项开放性、多中心、单臂的Ib/II期研究，旨在评估安罗替尼联合Penpulimab（抗PD-1单抗，AK105）一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性。共纳入31名未接受治疗的晚期HCC患者接受了penpulimab（200mgQ3W）和安罗替尼（8mg，用2周停1周)。所有患者的ORR为24%(6/25)；DCR为84%(21/25)；3级的不良反应发生率为9.7%，无4级不良反应发生。

　　讨论

　　从总生存数据来看，“T+A”组合尚未达到中位OS，“可乐”组合一线治疗能达到22个月的总生存，其他免疫联合治疗组暂未发布OS数据，目前来说，“可乐”组合在肝癌患者总生存方面再创新高，当然，我们也期待后续“T+A”能爆出更好的OS数据！在客观缓解率方面，可以看到，O+仑伐（76.7%）完胜“可乐”组合（46%），国产PD-1方面，ORR均未突破50%。但值得注意的是，除“T+A”组合外，其余联合治疗方案的研究均处在I/II期，还需要更多的III期研究来证明其疗效！

　　目前，“T+A”组合已获得FDA批准用于肝癌患者的一线治疗，而且，这一组合在中国亚组中的数据也有披露，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组的疗效比试验整体人群更出色！可以说“T+A”已经走在肝癌一线治疗的最前沿！当然，“可乐”组合、O+仑伐、卡瑞利珠单抗联合化疗或联合阿帕替尼都已在开展III期临床研究，我们也期待各项研究能有更好的结果！最后，国产药物替雷利珠单抗也于近期提交了肝癌适应症的上市申请，我们也期待它能早日上市，造福更多肝癌患者！

　　肝癌二线：卡瑞利珠单抗领衔肝癌国产PD-1，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗地位稳固

　　1.卡瑞利珠单抗荣登柳叶刀，扛起中国肝癌免疫治疗大旗

　　2020年2月，卡瑞利珠单抗在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者中的多中心、开放性、平行、随机、Ⅱ期临床试验于国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》正式发表！研究共纳入了来自国内13家研究中心的220例之前接受过既往治疗的晚期肝癌患者，83%的患者为HBV感染的患者。217例患者接受卡瑞利珠单抗治疗，其中109例患者每2周（Q2W）接受卡瑞利珠单抗（3mg/Kg）治疗，108例患者每3周（Q3W）接受卡瑞利珠单抗（3mg/Kg）治疗。

　　主要研究终点ORR：卡瑞利珠单抗二线治疗晚期肝癌患者，ORR为14.7%（n=32），其中2周治疗组ORR分别11.9%，3周治疗组的ORR为17.6%；次要研究终点中位OS：整体OS为13.8个月，其中2周治疗组为14.2个月，3周治疗组OS为13.2个月。

　　2.帕博利珠单抗二线治疗ORR达17%，但Keynote-240研究未达既定显著性水平！

　　基于Keynote-224研究，帕博利珠单抗获FDA批准二线治疗晚期肝癌患者。既往接受过靶向抗癌药索拉非尼治疗，但是无法耐受或者接受治疗后进展的肝癌患者，使用帕博利珠单抗的客观缓解率ORR为17％，1％的患者达到完全缓解，16％的患者达到部分缓解。另外有44％的患者病情稳定。

　　但是，2019年年初K药对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败，相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9vs10.6个月，HR，0.78；单侧P=0.0238），PFS也有改善（3.0vs2.8个月，HR，0.718；单侧P=0.0022），可惜的是这一差异未达到既定的显著性水平。

　　3.纳武利尤单抗二线治疗ORR近20%！

　　基于Checkmate-040研究，纳武利尤单抗获FDA批准用于肝癌二线治疗，对于接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者，其二线ORR为16-19%，缓解率的提高可转化为患者的生存获益：二线经治患者mOS分别为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）。

　　4.Opdivo+Yervoy二线治疗ORR为32%，CR达8%！

　　基于CheckMate-040研究，O+Y双免黄金组合获批二线治疗晚期肝癌，这也是肝癌领域首个获批的双免联合治疗方案。研究共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者,随机分配到A、B、C三组中。A组（n=50）:O药1mg/kg+Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；B组（n=48）:O药3mg/kg+Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；C组（n=48）:O药3mg/kg+Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次。

　　整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益。其中A组ORR为32%，CR为8%，PR为24%，OS为22.8个月；B组ORR为31%，CR为6%，PR为24%，OS为12.5个月；C组ORR为31%，CR为0%，PR为31%，OS为12.7个月。

　　讨论

　　在肝癌免疫二线单药治疗领域，卡瑞利珠单抗作为国产黑马杀出重围，从总生存期来看，卡瑞利珠单抗OS达13.8个月，而K药为13.9个月，O药则在15个月左右。总体来说，三种药物的疗效相似！但是，卡瑞利珠单抗入组患者中有83%为乙肝患者，也就是在整体人群状况更差的情况下，仍然取得了不亚于进口药物的疗效！此外，基于Keynote-240研究的阴性结果，目前ESMO和泛亚ESMO已不再推荐帕博利珠单抗作为肝癌二线治疗，其二线地位只存在于NCCN指南和CSCO指南！而作为肝癌首个双免治疗方案，O+Y二线治疗仍然取得了32%的客观缓解率，而且8%的患者达到了完全缓解，未来可期！

　　食管癌篇

　　具有中国特色的、死亡率排在所有恶性肿瘤前四位的食管癌目前一线治疗方案仍是以化疗为主，近年来，食管癌免疫治疗异军突起，《CSCO食管癌诊疗指南》也进行了更新晚期食管癌二线及以上治疗领域实现了0到1的突破，三大免疫治疗药物正式成为食管癌二线标准治疗。那么，在食管癌的二线治疗中，免疫药物谁更胜一筹呢？

　　1.卡瑞丽珠单抗——PD-L1阴性也获益

　　2020年6月19日，国家食品药品监督管理总局（NMPA）批准卡瑞利珠单抗用于食管鳞癌领域的治疗，这是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产免疫药物。主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果，研究共纳入448例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者，试验结果显示两组的中位OS分别为8.3vs6.2个月，卡瑞利珠单抗降低死亡风险约30%。ORR分别是20.2%vs6.4%。并且无论PD-L1表达状态，患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。

　　2.帕博利珠单抗：中国数据远胜整体人群，mOS高达12个月

　　帕博利珠单抗（K药）和卡瑞利珠单抗同日获NMPA批准的帕博利珠单抗，批准用于治疗PD-L1≥10%，既往一线全身治疗失败的，局晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）。该批准是基于KEYNOTE-181研究，结果显示，相比KEYNOTE-181的整体研究人群的治疗数据，帕博利珠单抗治疗中国人群带来的OS获益更显著，mOS为12个月！此外中国人群死亡风险降低幅度是整体研究人群数据的3倍：中国人群45%（HR0.55，95%CI0.36-0.82）相比整体人群仅有的15%（HR0.85，95%CI0.72-1.01，p=0.031）。而且在PD-L1表达阳性（CPS≥10）的人群中，总体人群mOS为9.3个月，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月，都超过了整体人群治疗的数据。

　　3.纳武利尤单抗，二线治疗OS达10.9个月

　　纳武利尤单抗（O药）被批准作为二线治疗一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，基于ATTRACTION-3研究结果，该试验是一项多中心、开放、随机的III期临床试验，结果显示：与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的OS延长2.5个月（10.9vs8.4个月，HR0.77，p=0.019）。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到纳武利尤单抗组的生存益处，两组PFS没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs3.9个月），显示出免疫治疗的优势。两组的ORR分别为22%vs19%。但入组患者中并未包含中国，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据。

　　2019年食管癌免疫药物的爆发，到今年CSCO指南免疫药物的纳入，肯定了免疫药物在食管癌中的二线治疗地位。目前免疫也联合化疗对食管癌一线发起冲击，从卡瑞利珠单抗联合化疗ORR达35.7%，替雷利珠单抗联合化疗ORR达46.7%的结果来看，值得期待。

　　胃癌篇

　　另一个中国比较高发的消化系统肿瘤——胃癌的治疗中，免疫治疗也占据了一席之地。大多数情况下，手术仍然是治愈性治疗的主要手段，但仍有一部分患者无法进行手术治疗。随着免疫治疗的兴起，胃癌的治疗模式逐渐发生变化。在胃癌的治疗中，目前，免疫治疗三线地位已成定局，各大药企也纷纷冲击一线。

　　1.纳武利尤单抗：PD-L1阳性患者一线治疗ORR可达100%

　　2017年，基于胃癌免疫治疗“第一研”——ATTRACTION-2研究中亚洲胃癌患者的研究结果，纳武利尤单抗成为全球首个获批用于治疗化疗耐药的不可切除晚期或复发性胃癌免疫治疗药物，率先奠定了免疫治疗在胃癌三线及后线的基础。

　　ATTRACTION-4研究评估了纳武利尤单抗联合SOX或CapeOX作为不可切除的HER2阴性的胃癌及胃食管结合部腺癌一线治疗的安全性和有效性的研究。研究纳入40例患者，患者随机（1:1）接受纳武利尤单抗+SOX(A组)和纳武利尤单抗+CapeOX（B组）。

　　结果显示：纳武利尤单抗+SOX组ORR为57.1%、PFS为9.7月，纳武利尤单抗+CapeOX组ORR为76.5%、PFS为10.6月。在亚组分析中，PD-L1阳性患者两组ORR分别为50%（2/4）和100%（1/1）;PD-L1阴性患者ORR分别为58.8%（10/17）和75%（12/16）。DOR两组分别为9.86月和9.69月。在随访13.2月，中位OS在两组均未达到，预计超过15月。

　　2.K药冲击胃癌一线失败！

　　基于KEYNOTE-059研究，2017年9月美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性且既往治疗后进展的晚期或转移性胃癌或GEJ胃癌。但在冲击一线的路上，K药似乎走得并不顺畅。

　　2019ASCO年会上，K药单药或联合化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的3期KEYNOTE-062的研究数据公布，遗憾的是，结果显示研究未能达到设立的OS研究终点。纳入的763例PD-L1CPS≥1、HER2阴性、晚期胃癌或胃食管结合部癌患者被随机分为3组：（1）帕博利珠单抗单药治疗组（P组，256例）；（2）帕博利珠单抗单药联合氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗组（P+C组，257例）；（3）单用氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗组（C组，250例）。

　　结果显示：P组患者的OS与C组差异无统计学意义，HR为0.91（99.2%CI0.69-1.18）；在CPS≥10的患者人群中，P组vsC组患者中位OS为17.4vs10.8个月（HR0.69，95%CI0.49-0.97）

　　在CPS≥1和CPS≥10患者人群中，P+C组vsC组对OS的改善没有明显优势。P+C组vsC组的OSHR分别为0.85（95%CI0.70-1.03）和0.85（95%CI0.62-1.17），中位OS分别12.5vs11.1个月，12.3vs10.08个月。

　　K药冲击一线的KETNOTE062试验以失败告终。在2018年，另一项3期研究KEYNOTE-859已经开展，把联合的化疗方案改成了5-FU+顺铂或XELOX（卡培他滨+奥沙利铂），结果值得期待。

　　3.替雷丽珠单抗+化疗一线治疗ORR近50%！

　　2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲大会上公布了在研抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗治疗胃/胃食管交界（G/GEJ）腺癌或食管鳞状细胞癌（ESCC）的II期临床研究数据。这是一项正在中国开展的开放标签、多中心II期试验（NCT03469557），纳入15例G/GEJ腺癌患者，15例ESCC患者。G/GEJ腺癌患者采用替雷丽珠单抗联合奥沙利铂、卡培他滨治疗。结果显示，截至数据截止时：G/GEJ腺癌患者ORR为46.7%；中位缓解持续时间（DoR）尚未成熟；PFS为6.1个月，随访15.4个月中位OS尚未达到，6个月OS率为85%，12个月OS率为62%。

　　4.信迪利单抗联合化疗势头强劲，能否后来居上？

　　一项信迪利单抗联合XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗胃及胃食管交界腺癌的Ib期研究[2]，筛选HER2-和无扩增的初诊晚期患者（n=20）给予信迪利单抗200mgq3w+XELOX*6周期后信迪利单抗维持治疗2年，研究结果显示ORR为85%，DCR达100%，中位DOR及PFS均未达到，安全性可耐受。

　　另一项国产药物卡瑞利珠单抗联合CAPOX一线治疗胃及胃食管交界腺癌的II期研究[3],同样筛选HER2-初诊晚期患者（n=48）给予卡瑞利珠单抗+CAPOX*4-6周期后卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗，主要研究终点为ORR，次要研究终点PFS、DOR、DCR及安全性。研究结果显示ORR为65%，DCR为98%，中位PFS及DOR未达到。

　　肠癌篇

　　目前肠癌的一线治疗仍然以化疗或化疗联合靶向药物为主，基于Keynote-177研究，美国FDA宣布批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者。这是结直肠癌领域首个获批的一线免疫药物。除此之外，更有多项免疫治疗方案亮相2020ASCO指南。当然，目前肠癌免疫治疗主要集中在MSI-H/dMMR型肿瘤患者中，也期待未来能惠及更多肠癌患者！

　　K药单药获批肠癌一线治疗，五大肠癌免疫治疗新方案开启肠癌免疫治疗新篇章！

　　1.帕博利珠单抗一线获批，MSI-H/dMMR型肠癌患者迎来曙光

　　KEYNOTE-177研究共纳入307例初治MSI-H/dMMR的IV期结直肠癌患者，随机分至两组：A组（153例）患者接受帕博利珠单抗200mgQ3W；B组（154例）患者接受标准治疗方案mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗Q2W。研究的主要终点（A组vsB组）mPFS：16.5vs8.2个月，疾病进展或死亡的风险降低40%（HR0.60，95%CI0.45-0.80，p=0.0002），1年PFS率为55.3%vs37.3%；2年PFS率为48.3%vs18.6%。

　　2.O药+低剂量Y药或成MSI-H/dMMR型mCRC新一线治疗选择！

　　Checkmate142研究为II期临床试验，共纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者（pts）接受NIVO3mg/kgQ2W+低剂量IPI1mg/kgQ6W，直至疾病进展或停药。主要终点是客观应答率ORR。研究结果表明，ORR为69%，CR为13%。中位反应持续时间（DOR）未达到。中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）未达到，2年PFS率为74%,2年OS率为79%。

　　3.MEDITREME研究数据公布，D+T一线治疗MSS结直肠癌初步有效！

　　MEDETREME试验是一项单臂探索性试验，计划纳入57名RAS突变、微卫星稳定MSS、未经治疗的转移性结直肠癌患者，接受FOLFOX(6周期)联合durvalumab(150mg/q2W)和tremelimumab(75mg/q4W)治疗。研究结果表明，主要终点mPFS：6个月PFS率为62.5%，1年PFS率为50%；次要终点DCR为87.5%，ORR为62.5%，CR为25%。

　　4.JCO已收录！瑞戈非尼联合纳武单抗治疗MSS型肠癌ORR达33%

　　2020年4月28日，JCO杂志发布了REGONIVO研究的最新数据。该研究中结直肠癌组患者使用瑞戈菲尼联合纳武单抗，客观缓解率高达36%（除1例外，均为MSS型），mPFS为7.9个月，mOS未达到，PFS达1年以上的比例41.8%，OS达1年以上的比例为68.0%。受试患者多数（80%）接受过3线以上治疗，如此好的治疗效果令人欣喜！

　　三线标准治疗的瑞戈非尼或呋喹替尼治疗有效率均不足10%，但瑞戈非尼联合O药后线治疗MSS型CRC客观缓解率可达到33.3%。

　　5.”信呋”组合守护肠癌后线，DCR达57.6%！

　　2020ASCO会议上公布了信迪利单抗联合呋喹替尼后线治疗晚期转移性肠癌患者的数据。共纳入52例既往一二线治疗失败的难治性mCRC患者，所有患者给予呋喹替尼(3mg口服，每日一次，用3周停1周)和信迪利单抗(200mg静脉注射，每3周一次)。研究结果显示，整体ORR为15.38%；DCR为57.6%；mPFS为108天。

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