在所有非小细胞肺癌中，有1/3的患者在确诊时会被诊断为III期肺癌，III期肺癌中IIIB和IIIC的患者由于局部病灶比较大或淋巴结转移较为严重，而丧失的了手术机会，被临床称为“局晚期”非小细胞肺癌患者。虽然与IV期存在肺外脏器转移的患者同属晚期系列，但是治疗方式还是截然不同的，患者最终的生存时间也存在很大差异性。那局晚期的肺癌患者该如何治疗呢？下面分享一例国外杂志报道的国内患者的临床治疗案例。

　　01、案例分享

　　患者就诊情况：

　　患者，男，63岁，有40年吸烟史，每天吸烟2包，一年前被诊断出患有糖尿病并有胃癌家族史，2019年10月因咳嗽并伴有血痰而入院治疗。

　　辅助检查：

　　（1）胸部对比增强计算机断层扫描：左锁骨下动脉周围左上纵隔有肿块（最大切面直径为7.7cm×6.7cm）。

　　确诊时胸部CT图：箭头显示左上纵隔肿块

　　初步评估发现支气管和食道受压，以及淋巴结肿大。还观察到两个肺中的慢性支气管炎，肺气肿和肺大疱。

　　（2）左上气管旁淋巴结（2L）的活检：低分化肺癌

　　（3）免疫组化：AE1/AE3（3+），CK18（1+），CK7（-），CD5/6（-），TTF-1（1+），NapsinA（-），ChrA（-），Syno（1+），CD56（-），P63（-），P40（-），LCA（-），Ki-67（+，40％），PD-1（+，淋巴细胞中5％），PD-L1（22C3）（肿瘤比例得分，TPS：<1％），表明是高度神经内分泌癌。

　　（4）脑磁共振成像（MRI）和骨扫描：未发现远处转移的证据

　　诊断结果：

　　诊断为肺癌（低分化癌）。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版的定义，临床阶段为T4N2M0IIIB。

　　治疗过程

　　（1）患者于2019年10月26日至2019年10月28日接受顺铂和依托泊苷的一个化疗周期。进行PET-CT检查评估疗效，为疾病稳定SD。

　　诱导化疗一周期后的CT和PET-CT图像

　　（2）在接下来的六周内同时进行了放疗和化疗。使用适形放疗，同时进行化疗，化疗方案为每周紫杉醇脂质体联合奈达铂调整方案，共完成四个周期的同步化疗。在同步放化疗期间报告的毒性包括白细胞减少（II级）和恶心（II级）。

　　（3）同步放化疗一天后，患者立即接受了I药度伐利尤单抗（10mg/kg，q14d）巩固治疗。第一次输液后的第二天，他出现短暂发烧，但很快自我恢复。在第三个周期中，检测到升高的红细胞沉降速率（ESR）（93mm1sthour）和C反应蛋白（CRP）（2.26mg/dL）。放疗后四个星期（2个周期的durvalumab）进行了首次CT扫描检查，结果显示：原发肿瘤的大小明显减少（5.3cm×4.3cm）。疗效评价为PR，部分缓解。

　　同步放化疗一个月后胸部CT图像。箭头显示左上纵隔肿块缩小。

　　（4）在同步放化疗后三个月复查CT结果显示显示：1级肺炎，但没有临床进展或癌症复发的证据。肿瘤大小已缩小至4.6厘米×3.4厘米。该患者未报告其他毒性。

　　同步放化疗后3个月胸部CT图像：（A）纵隔窗口，箭头显示左上纵隔肿块；（B）肺部窗口，箭头显示1级肺炎。

　　结果：

　　由于良好的反应和可耐受的毒性，患者每2周继续接受durvalumab作为巩固治疗。患者及其家人表示，同步放化疗和durvalumab的疗效超出了他们的预期，他们将继续并完成这种巩固治疗。

　　III期不可手术患者的治疗讨论

　　局晚期与转移性非小细胞肺癌患者虽然都不能手术，但病情发展情况和治疗结局是大不相同的。局晚期的肺癌患者病情仍然局限在单侧肺部及局部引流淋巴结区内，没有肺外的远处转移，只是由于局部病灶较大或淋巴结转移较重而无法进行手术切除。因此对于局晚期肺癌患者来说，与IV期一样仅做简单的全身化疗是不足够的。如果能适度加强局部治疗，有望为患者带来更多治愈希望。

　　因此，经过几十年的临床研究显示，在化疗基础上加上放疗，通过加强局部疗效的方法可以明显提升局晚期肺癌的预后，而同步放化的疗效要比序贯放化（包含诱导化疗和化疗巩固）更好。但是根治性的同步放化依然没有为这部分患者带来与IIIA期可手术患者相近的生存趋势，50%多的患者会发生进展或复发，5年生存率15%。

　　为了弥补这一缺憾，临床思考如何通过根治性放化疗后再加上药物维持来避免复发提升这部分患者的无进展生存时间，于是衍生出同步放化后序贯化疗维持的方案，但是这样的维持方案数据证明并不能提升患者的生存，以致于十多年来，局晚期肺癌患者的治疗水平一直局限在同步放化阶段而停滞不前，直至2017年PACIFIC研究将免疫治疗介入III期肺癌的治疗中，在同步放化后加上了免疫的巩固治疗。免疫不同于化疗的独特治疗属性，并没有重蹈化疗维持的阴性结果覆辙。而是在验证了PFS复发时间有效延长的同时，进一步提升了后期生存率，目前3年生存率高达57%，创历史之高，而该案例中患者的治疗方式，就是标准地呈现了III期局晚肺癌的同步放化+免疫巩固的临床实施过程。度伐利尤单抗单抗也已经在国内获批用于III期肺癌的治疗，助力提升国内局晚患者的生存预后。

　　度伐利尤单抗在肺癌方面的治疗成绩

　　度伐利尤单抗是阿斯利康研发的PDL1单抗，自2017年上市以来，在肺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌等多个癌种获得临床数据，2019年也在国内获批用于III期不可切除肺癌的同步放化后的巩固治疗。今天盘点一下该药在肺癌的数据。

　　1.开创III期不可切除非小细胞肺癌新型治疗模式，实力提升局晚患者3年生存率。

　　提起III期，并不陌生。在中国，有近1/3的患者在初诊时确诊III期。而且由于治疗不规范及治疗手段有限等原因，III期肺癌的5年生存临床仅有15%。PACIFIC研究确证的同步放化+免疫巩固方案为III期不可切除NSCLC。

　　在目前可观察到的数据显示，同步放化+度伐利尤单抗巩固可以获得57%的3年生存率，目前中位生存时间还无法得到，但已经可知，放化序贯免疫巩固的方式相比单纯的放化下调了41%的死亡风险。III期不可手术切除患者的生存将大幅提升！目前放化免三联同步、序贯放化免疫巩固的研究及局晚期小细胞肺癌的免疫研究都在开展中，放化免搭配模式将为局晚期肺癌患者带来新的生存提升！

　　2.度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，创13个月OS历史新高。

　　在EP化疗方案统领广泛期小细胞肺癌数年后，免疫联合EP终于打破了僵局。在CASPIAN研究中，度伐利尤单抗联合EP方案一线治疗广泛期小细胞肺癌患者，OS创下13个月历史新高，下调了27%的死亡风险，成就了晚期小细胞肺癌新的一线治疗基准。

　　3.ATLANTIC研究，填补肺癌三线数据，力证EGFR/ALLK突变患者三线免疫的有效性。

　　研究纳入IIIB或IV期经过至少两线治疗的NSCLC，给予I药单药治疗，根据PDL1表达情况和EGFR/ALK情况分为三个队列，各队列结果显示：①队列一中，对于EGFR+/ALK+患者，PD-L1≥25％患者，三线免疫用药mOS为13.3个月，12个月OS率为53.3%，24个月OS率为40.7%；PD-L1<25％患者mOS为9.9个月，12个月OS率为40.4%，24个月OS率为14.7%。；②队列二中，对于EGFR-/ALK-患者，PD-L1≥25％患者mOS为10.9个月，12个月OS率为47.8%，24个月OS率为24.2%；PD-L1<25％患者mOS为9.3个月，12个月OS率为34.5%，24个月OS率为18.1%；③队列三中，对于EGFR-/ALK-、PD-L1≥90％患者，mOS为13.2个月，12个月OS率为51.8%，24个月OS率为39.1%。

　　队列一生存曲线

　　ATLANTIC是迄今为止对EGFR+/ALK+NSCLC（n=111）患者进行抗PD-1/PD-L1治疗的最大前瞻性分析。对于EGFR/ALK阳性的患者，特别是PDL1≥25%的患者组，mOS可以达到13.3个月，12个月OS率为53.3%，24个月OS率为40.7%。高于EGFR/ALK阴性PDL1≥25%的患者组（mOS为10.9个月，12个月OS率为47.8%，24个月OS率为24.2%），甚至与EGFR/ALK阴性PDL1≥90%患者组（mOS为13.2个月，12个月OS率为51.8%，24个月OS率为39.1%）相当。即使，EGFR/ALK阳性PDL1＜25%的患者组，OS数据也并不没有低于其他低表达组整体水平（mOS为9.9个月，12个月OS率为40.4%，24个月OS率为14.7%）。否定了既往EGFR/ALK阳性患者不适合使用免疫的结论。靶向化疗耐药后线序贯免疫仍是可行的。

　　4.Study1108研究：单药各线治疗晚期非小细胞肺癌一年用药临床疗效数据报道

　　该研究为I/II期多中心临床试验，纳入了304例初治/经治NSCLC患者使用度伐利尤单抗（10mg/kgIVQ2W）单药治疗，共12个月。其中269例进行了PDL1检测。其中一线治疗患者共64例（21.1%），二线+治疗患者共240例（78.9%）。从PD-L1的表达来看，共有165例为PD-L1≥25%，占54.3%，另120例PD-L1<25%，占45.7%。研究结果显示，在试验设计为1年期限的治疗中，Imfinzi在PD-L1≥25%取得了不错的疗效：（1）有效率ORR：一线为26.8%；≥二线有效率是18.2%。2年OS率，一线为46%，≥二线使用患者为25.2%。PDL1≥25%的患者的中位OS，一线使用患者为21.9月；≥二线使用患者为13.7月。免疫单药各线一年使用数据提供临床参考。

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