人类与癌症的斗争史非常的漫长，但时至今日，癌症依然是一类让我们感到畏惧的疾病。癌症在基因水平上千变万化，而我们用于治疗的药物和手段还非常有限。

　　除了癌细胞的“永生”之外，癌症的可怕之处还在于转移的能力。对于晚期的癌症患者而言，转移往往成为致命的一击。当癌细胞随着血液遍及全身多处组织器官时，如何精准的识别癌细胞，成为了治疗的前提。先要“找到它”，才能“消灭它”。无数科学家为此殚精竭虑。

　　曾经，在过去很长一段时间里，细胞毒性药物是人类对抗癌症的主要“武器”，也就是通常我们所说的“化疗”。传统的化疗药物具有很强的攻击力，细胞杀伤作用优势明显，但它的副作用也同样显著。

　　传统的化疗药物选择性差，会漫无目的在身体内游走。众所周知，想要达到治疗效果，药物需要在起效区域达到一定的浓度。因此，为了让药物在目标区域达到足够的治疗剂量，就需要加大整体的摄入量。由于“无差别攻击”属性，传统化疗药物在攻击癌细胞的同时，对正常细胞带来的伤害也无法避免，最后，往往导致“伤敌一千自损八百”。

　　于是，科学家们开始思考，如何能够引导药物“指哪儿打哪儿”。我们希望药物可以如同导弹一样，在体内精准摧毁癌细胞，但事实上，这并不容易。

　　靶向策略，精确制导

　　癌细胞与正常细胞是有很多不同之处的，科学家们尝试从这些不同着手，制定药物的靶向策略。表面抗原就是其中之一。

　　部分独特的抗原会在癌细胞表面过度表达，与正常细胞表面明显不同。单克隆抗体可以与此类抗原以高度的选择性相结合，就能够实现对癌细胞的精准定位。虽然抗体在选择性上优势明显，但是它的细胞杀伤作用却往往有限。

　　于是，科学家们提出了“强强联合”的靶向策略。一种称为抗体偶联药物的靶向治疗手段，开始成为抗癌药物研发的热点方向之一。这是一种大分子与小分子结合的抗癌“组合拳”，将抗体的精准识别能力，与载荷细胞毒性药物(payload)的“杀伤”作用优势互补，通过连接子(linker)相结合，打造成摧毁癌细胞的药物“导弹”。

　　相对于常规的细胞毒性药物，单克隆抗体的半衰期要长得多，可以长达数周。组合后的“导弹”也“遗传”了抗体长达数周的半衰期，不但帮助载荷的细胞毒性药物精准攻击癌细胞，也可以在体内获得更长的治疗时间，大大减低单纯使用细胞毒性药物所产生的副作用。

　　胞内胞外，各有利弊

　　那么，安装了先进“制导”系统的药物“导弹”究竟是如何杀伤目标靶细胞的呢?

　　通常抗体偶联药物的抗体部分会与癌细胞表面的抗原结合，癌细胞会将抗原-抗体复合物内吞到细胞内部，然后，在溶酶体降解的作用下，释放具有细胞毒性的载荷药物，靶向DNA或微管蛋白，介导靶细胞的凋亡。如果载荷药物能够通过细胞膜进行扩散，杀伤周围的细胞，会产生通常所说的“旁观者效应”，周围细胞也会在作用范围之内。

　　此外，抗体偶联药物也会存在不通过细胞内化，而是直接在细胞外附近释放药物的情况。这种方式所靶向的抗原范围更广泛，也不必对细胞表面抗原的高表达过度依赖，同时避免了在细胞内的低效率运输。当然，这种起效方式也会使得选择性降低，部分载荷药物会在非目标区域起效，伤及“无辜”的正常细胞和组织，也就是通常所说的“脱靶毒性”。、

　　开发瓶颈，挑战众多

　　其实，抗体偶联药物的概念可以追溯到上个世纪80年代。2000年，FDA批准首款抗体偶联药物Mylotarg上市，又因为毒性于2010年退市，抗体偶联药物一度陷入沉寂。那是因为，这个概念看似简单，但是，科学家们发现，实际操作中挑战重重。

　　想要将细胞毒性药物选择性地直接“运送”到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞产生影响，连接子的作用至关重要。

　　由于抗体偶联药物的口服生物利用度较低，因此，往往通过静脉注射给药。如果连接子太早释放药物，就会在血液中产生脱靶毒性;如果在靶细胞区域不能够有效释放载荷药物，又会影响对癌细胞的杀伤作用。因此，一个优秀的连接子要做到，对于载荷药物“不该释放时绝不放手，该释放时当机立断”。

　　总的来说，优秀的连接子通常需要具备三个主要的特性：首先，在血液循环中要高度稳定;其次，溶解性好，有利于与抗体进行生物学偶联，避免形成无活性的聚集体;最后，允许载荷药物在目标区域有效释放。

　　偶联的连接子与载荷药物的合成，是影响新药开发进程的关键之一，但此外，抗体偶联药物需要解决的问题还有很多。由于工艺问题，传统方法无法控制载荷药物会连接在抗体哪个位点上，会形成抗体与不同数目载荷药物连接的混合物，此外，作为连接位点的天然氨基酸容易在体内发生断裂，对药物整体稳定性也是巨大的挑战。

　　破茧成蝶，备受期待

　　近年来，业界投入了大量的研发精力和资源用于优化抗体偶联药物的结构。随着关键技术的突破，抗体偶联药物终于破茧成蝶，接连获批。目前，抗体偶联药物中使用的连接子有了很多成功的先例。其中，多肽(peptide)类结构是使用非常广泛的一种，也是目前临床阶段众多抗体偶联药物中非常常见的重要结构单元。

　　在2019年度，FDA批准上市的三款抗体偶联药物中，均包含多肽结构的连接子(linker)，其中两款的载荷药物(payload)也是多肽结构。

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