2020年9月4日，美国FDA批准BlueprintMedicines的口服RET抑制剂Pralsetinib（BLU-667，普拉替尼，商品名Gavreto）上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。

　　英文说明书网址：

　　https://www.blueprintmedicines.com/uspi/GAVRETO.pdf

　　剂量和给药方法

　　※推荐剂量

　　400mg每天一次，空腹口服。如果漏服，可以补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

　　※剂量调整

　　如果因不良反应需要减量，按表1进行，当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应时，永久停用Pralsetinib。

　　如果因不良反应需要调整给药方案，按表2进行。

　　在服用Pralsetinib期间尽量避免使用强效CYP3A4和P-gp抑制剂，如果不可避免时，按表3减量服用。

　　停用CYP3A4和P-gp抑制剂3-5个半衰期（约3-5天）后，恢复Pralsetinib原剂量。

　　在服用Pralsetinib期间尽量避免使用强效CYP3A4诱导剂，如果不可避免时，联用后第7天开始，Pralsetinib的剂量加倍。停用CYP3A4诱导剂14天后，恢复Pralsetinib原剂量。

　　患者轻度肝损害（总胆红素≤正常值上限和AST>正常值上限，或正常值上限<总胆红素<1.5倍正常值上限）时，无需调整剂量。

　　剂型和规格

　　胶囊：100mg。

　　警告和注意事项

　　本部分安全性数据来自Pralsetinib治疗438例RET基因改变实体瘤患者的临床研究，剂量为400mg每天一次。

　　※间质性肺病/肺炎

　　Pralsetinib可导致严重的、威胁生命的和致命的间质性肺病/肺炎。临床研究中，间质性肺病/肺炎发生比例10%，3-4级2.7%，致命0.5%。

　　在服用Pralsetinib期间密切注意提示间质性肺病/肺炎的肺部症状，当出现急性或加重的呼吸困难、咳嗽或发热等症状时，马上暂停Pralsetinib，去医院检查。

　　※高血压

　　临床研究中，高血压发生比例29%，3级14%。7%的患者因此暂停Pralsetinib，3.2%的患者减量。在高血压未得到控制前，不可服用Pralsetinib。开始服用Pralsetinib前，第一周时和每个月检查血压。

　　※肝毒性

　　临床研究中，2.1%的患者发生严重的肝毒性。谷草转氨酶（AST）升高的患者比例为69%，3-4级5.4%，中位发生时间15天（范围5天-1.5年），。谷丙转氨酶（ALT）升高的患者比例为46%，3-4级6%，中位发生时间22天（范围7天-1.7年）。开始服用Pralsetinib前，头三个月时每二周，之后每个月检查AST和ALT。

　　※出血性事件

　　Pralsetinib可导致严重的、威胁生命的和致命的出血性事件。临床研究中，3级以上出血性事件发生比例2.5%，其中1例患者死亡。

　　※影响伤口愈合的风险

　　Pralsetinib抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，有影响伤口愈合的潜在风险。在手术前至少停药5天，在手术后至少停药2周至伤口充分愈合。

　　※胚胎-胎儿毒性

　　动物试验显示，Pralsetinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药二周内，使用有效的避孕措施。

　　不良反应

　　本部分安全性数据来自ARROW研究，220例RET融合阳性转移性非小细胞肺癌患者，中位年龄60岁，52%女性，50%白人，Pralsetinib400mg每天一次。

　　严重不良反应的比例为45%，最常见（≥2%）的为肺实质病变，肺炎，败血症，尿路感染和发热。5%的患者发生致命不良反应，其中超过1例的为肺实质病变3例和败血症2例。

　　15%的患者因不良反应永久停药，最常见的原因为肺炎（1.8%），肺实质病变（1.8%）和败血症（1%）。

　　60%的患者因不良反应暂停药物，最常见的原因为中性粒细胞减少，肺炎，贫血，高血压，肺实质病变，发热，AST升高，肌酸激酶升高，乏力，白细胞减少，血小板减少，呕吐，ALT升高，败血症和呼吸困难。

　　36%的患者因不良反应减量，最常见的原因为中性粒细胞减少，贫血，肺炎，乏力，高血压，肺实质病变和白细胞减少。

　　最常见（≥25%）的不良反应为乏力，便秘，肌肉骨骼疼痛和高血压，见表4。最常见（≥2%）的3-4级实验室检验指标异常为淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，磷酸盐减少，血红蛋白减少，钠减少，钙减少和ALT升高，见表5。

　　药代动力学

　　Pralsetinib结构式见图1，分子量533.61克每摩尔，在水里的溶解度随着pH值升高而降低。

　　Pralsetinib空腹口服2-4小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为（单药给药时14.7小时，连续给药时22.2小时），连续给药3-5天后达到稳态，400mg每天一次时Cmax2830ng/mL，AUC0-24h43900h?ng/mL，血药浓度蓄积倍数<2。血浆蛋白结合率97.1%，表观分布体积228升，表观清除率9.1升每小时。

　　与高脂食物随餐口服时，Pralsetinib的Cmax增加了104%，AUC增加了122%。

　　Pralsetinib主要通过肝CYP3A4酶代谢，其次是CYP2D6和CYP1A2。Pralsetinib主要通过粪便排泄，少量通过尿。患者的年龄、种族、性别和体重的差异对Pralsetinib的代谢没有影响。轻度至中度的肾功能不全或轻度的肝功能不全不影响Pralsetinib的代谢。

　　Pralsetinib是CYP3A4/5的时间依赖性抑制剂，CYP3A4/5，CYP2C8和CYP2C9的抑制剂和诱导剂，P-gp和BCRP的底物。

　　如果与强效CYP3A4和P-gp抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑时，Pralsetinib的Cmax增加84%，AUC增加251%。

　　如果与强效CYP3A4诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平时，Pralsetinib的Cmax减少30%，AUC减少68%。

　　抗酸剂对Pralsetinib的代谢没有临床意义上的影响。

　　临床疗效

　　※一线治疗数据

　　ARROW研究中，27例初治的RET融合阳性转移性非小细胞肺癌，中位年龄65岁，52%女性，59%白人，33%亚洲人，96%PS评分0-1分，37%脑转移。RET基因经NGS检测比例67%，经FISH检测比例33%，最常见的RET融合伴侣为KIF5B（70%）和CCD6（11%）。

　　完全缓解率11%，部分缓解率59%，总有效率70%，中位缓解持续时间9.0月。

　　※二线治疗数据

　　ARROW研究中，87例初治的RET融合阳性转移性非小细胞肺癌，中位年龄60岁，49%女性，53%白人，35%亚洲人，94%PS评分0-1分，43%脑转移。所有患者均接受过含铂化疗，45%使用过PD-1/PD-L1单抗，25%使用过靶向药。RET基因经NGS检测比例77%，经FISH检测比例21%，最常见的RET融合伴侣为KIF5B（75%）和CCD6（17%）。

　　完全缓解率5.7%，部分缓解率52%，总有效率57%，中位缓解持续时间未达到（>15.2月），80%有效患者的缓解时间超过6个月。

　　其中39例接受过PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，总有效率59%，中位缓解持续时间未达到（>11.3月）。

　　8例具有可测量脑转移病灶的患者，入组前2个月内均未接受过放疗，2例颅内病灶完全缓解，2例颅内病灶部分缓解，总有效率50%，75%有效患者的缓解时间超过6个月。

　　储存

　　于室温（20℃-25℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15℃-30℃环境下。

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