相比罕见突变或者没有突变的患者，EGFR突变的非小细胞肺癌患者是幸运的，他们有一代、二代、三代，甚至即将出世的四代靶向药可以用。

　　但如果你觉得这样就能让研究人员们满意，那就大错特错了。

　　事实上，当前的单药靶向治疗疗效依然不算好，即使研究人员满意，广大肺癌患者们也不会买账。

　　如何寻找增强EGFR靶向治疗疗效的新出路呢？一个剑走偏锋的方案在研究人员们脑海中产生——双靶向联合治疗。

　　在不久前结束的2020年ASCO年会上，这种“双靶向联合方案”特指三代TKI奥希替尼联合一代TKI吉非替尼一线治疗，疾病控制率达100%！

　　双TKI方案亮相ASCO

　　过去，序贯治疗的概念深入人心，一代TKI失败了就继续用二代、三代。

　　然而在耐药机制的基础研究中却观察到一个有趣的现象：

　　一线使用吉非替尼，耐药后约有50%的患者会出现T790M突变，奥希替尼可以解决这部分问题；

　　一线使用奥希替尼，耐药后约有7%-25%的患者会出现C797S突变，而吉非替尼又对C797S突变有效。

　　那么，研究人员就想了，如果一开始就将吉非替尼和奥希替尼联合一线使用，有没有可能延缓耐药的发生呢？

　　带着这个疑问，在经过临床前试验验证后，研究人员真的开始着手准备正式的临床研究，并在2020年ASCO年会上公布了初期研究数据。

　　这是一项美国学者进行的I/II期临床研究（NCT03122717，摘要号9507），纳入27例未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。

　　结果显示，双EGFRTKI组合副作用可耐受，并能快速清除血浆中的EGFR突变。

　　该方案的客观缓解率为89%，疾病控制率为100%。

　　中位PFS未达到，预估值为22.5个月，要优于奥希替尼既往单药的数据（18.9个月）。

　　此外，对于疾病进展的患者，未发现EGFR靶点的二次突变，也未发现有组织学转化。

　　双EGFRTKI方案能否成为突破口

　　双EGFRTKI方案研究数据公布后，除了让人眼前一亮，也有不少质疑的声音。其中最大的质疑是：这样的联合方案真的有必要吗？

　　T790M耐药换用奥希替尼，再次耐药检测出C797S突变换回吉非替尼，这本来是很简单的处理方法。

　　如今一线直接奥希替尼和吉非替尼联合，这样或许是杜绝了EGFR继发突变，但保不准就会出现更难治的旁路突变。

　　如何解答这样的困惑呢？

　　关键问题在于，并不是所有奥希替尼耐药后出现C797S突变都能用回吉非替尼。

　　之所以C797S突变会导致奥希替尼耐药，是因为奥希替尼的其中一个结合位点刚好是半胱氨酸-797残基，C797S突变会导致奥希替尼与EGFR的共价结合活性丧失，从而导致奥希替尼耐药。

　　体外研究已经报道：

　　C797S和T790M的反式突变（两者不在同一等位基因上），对第一代和第三代TKIs的联合应用敏感；

　　但如果C797S和T790M发生顺式突变（两者在同一等位基因上），则EGFRTKIs单独或联合都无效。

　　备注：EGFR基因有两个，分别位于两条染色体上；若两个突变在同一个基因上，则为顺式突变，反之为反式突变

　　若等到奥希替尼耐药，则很大概率即使是C797S突变也没法换回吉非替尼。一线直接奥希替尼联合吉非替尼则有可能避免这样的情况发生。

　　在这项双TKI联合的研究中也发现，疾病进展者未发现EGFR的二次突变。当然，该研究目前数据并未成熟，还需继续关注后续治疗结果才能得出结论。

　　针对EGFR的双靶方案还有哪些？

　　除了奥希替尼联合吉非替尼，针对EGFR靶向耐药难题，还有不少其它的联合方案。

　　1、阿法替尼联合西妥昔单抗

　　阿法替尼作为二代EGFRTKI，是一种针对EGFR、HER2、HER4的不可逆抑制剂。

　　西妥昔单抗是一种结合于EGFR蛋白外区的单克隆抗体，是抑制EGFR扩增的靶向药物。

　　简单的说，阿法替尼和西妥昔单抗均可靶向EGFR，但前者在细胞内结合，后者在细胞外结合。

　　阿法替尼和西妥昔单抗的联合方案并未在CSCO指南中推荐，但在NCCN指南中被提及，用于一~三代EGFRTKI治疗后疾病进展的患者。

　　这一推荐基于一项2014年发表在《CancerDiscovery》上的研究，纳入来自芬兰和美国的201例一代EGFRTKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者。

　　结果显示，126例接受阿法替尼+西妥昔单抗治疗的患者中，

　　37例达到部分缓解，有效率为29%，其中22例患者肿瘤缩小≥50%。

　　更重要的是，T790M阳性的患者有效率为32%，T790M阴性的患者有效率为25%，无显著差异。

　　也就是说，无论有没有T790M突变，阿法替尼和西妥昔单抗均可获得相似的有效率。

　　然而必须说明的是，该方案目前研究数据仍然不充足，且未在中国人群中进行测试。

　　2、奥希替尼联合MET/BRAF/HER2等抑制剂

　　除了T790M突变和C797S突变，其他的EGFRTKI耐药的原因还包括MET扩增、BRAF突变以及HER2扩增等。目前，针对BRAF、HER2、MET等多个靶点都有相关的靶向药物临床试验正在进行中。

　　TATTON研究中48例三代TKI治疗后进展患者存在MET扩增，对奥希替尼/沃利替尼的客观缓解率为30%，中位缓解持续时间为7.9个月。

　　3、EAI045联合西妥昔单抗

　　有研究报道对于由L858R、T790M及C797S三种突变同时存在而导致的对目前所有EGFR-TKI耐药的肿瘤患者，EGFR变构抑制剂-45（EAI045)联合西妥昔单抗有望成为有效的治疗策略。

　　总结

　　从EGFRTKI研发上市，开启非小细胞肺癌个体化精准治疗的大门。如今，一~三代EGFR靶向药物在临床上取得了令人瞩目的疗效。

　　然而，耐药问题却成为阻碍靶向治疗进一步获益的绊脚石。此时就不能总想着让靶向药物“单打独斗”，联合下游或者其他通路的靶向治疗，将会是未来发展的方向，希望更多克服耐药的治疗方案出现。

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