默沙东(Merck & Co)近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已加速批准抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗)，联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1(合并阳性评分[CPS]≥10)的局部复发性不可切除性或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者。TNBC是一种难以治疗的恶性肿瘤，约15-20%的乳腺癌患者被诊断为TNBC。

　　值得一提的是，这是Keytruda在乳腺癌领域的首次批准，同时也是Keytruda在美国的第27项监管批准。目前，Keytruda治疗高危早期TNBC患者的另一份补充生物制品许可申请(sBLA)正在接受美国FDA的审查，具体为：将Keytruda联合化疗用于术前新辅助治疗、然后将Keytruda作为单一药物用于术后辅助治疗。FDA已指定该sBLA的PUDFA目标日期为2021年3月29日。

　　默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人、首席医疗官Roy Baynes博士表示：“今天的批准是一个重要的里程碑，因为它代表了Keytruda在乳腺癌领域的首次批准。在支持这一批准的研究中，与单独化疗方案相比，Keytruda联合紫杉醇、nab-紫杉醇、吉西他滨/卡铂显著提高了肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的晚期三阴性乳腺癌患者的无进展生存期。”

　　此次批准基于III期KEYNOTE-355研究(NCT02819518)的数据。这是一项随机、双盲试验，在847例局部复发、不可切除性或转移性TNBC患者中开展，这些患者先前没有接受过化疗治疗转移性疾病。研究中，患者随机分配(2:1)，接受Keytruda+化疗、安慰剂+化疗，所有药物均通过静脉输液进行。该研究中，化疗为以下三种方案中的一种：nab-紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨/卡铂。

　　数据显示，在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分(CPS)≥10的患者(占研究群体的38%)中，与安慰剂+化疗组相比，Keytruda+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低35%(HR=0.65;95%CI:0.49-0.86;p=0.0012)、无进展生存期(PFS)表现出统计学意义和临床意义的显著延长(中位PFS：9.7个月 vs 5.6个月)。

　　此外，Keytruda+化疗组客观缓解率(ORR)为53%(完全缓解率[CR]为17%、部分缓解率[PR]为36%)，安慰剂+化疗组ORR为40%(CR为13%，PR为27%)。Keytruda+化疗组中位缓解持续时间(DOR)为19.3个月、安慰剂+化疗组为7.3个月。该研究中，Keytruda的中位治疗持续时间为5.7个月。

　　如前所述，根据独立数据监测委员会(DMC)的建议，该研究将继续进行，不做任何改变，以评估另一个双重主要终点总生存期(OS)。

　　Keytruda属于抗PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这类疗法通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种抗PD-1疗法，通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。截至目前，Keytruda已获批治疗10多种癌症类型。

　　在全球范围内，已有10多款抗PD-(L)1疗法批准上市，Keytruda是其中的领头羊，2019年全球销售额达到111亿美元，较上一年增长幅度高达58%。

　　此前，医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测，Keytruda在2026年的销售额将达到249.1亿美元，成为全球最畅销药物。而百时美施贵宝抗PD-1疗法Opdivo(欧狄沃，纳武利尤单抗)销售额也将达到126.77亿美元，成为全球第二畅销药。

　　乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。TNBC约占所有乳腺癌比例的15-20%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER-2)三者均为阴性表达的乳腺癌，这是一种侵袭性乳腺癌，进展迅速，预后极差，复发率高，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法(如赫赛汀)均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。

　　TNBC新药方面，2019年3月，美国FDA批准罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq(特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗)联合化疗(Abraxane)一线治疗PD-L1阳性不可切除性局部晚期或转移性TNBC患者。该批准，使Tecentriq+Abraxane组合成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。在III期IMpassion130研究中，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1阳性患者中使疾病进展或死亡风险显著降低40%(中位PFS：7.4个月 vs 4.8个月，HR=0.60，95%CI:0.48-0.77，p<0.0001)、使总生存期(OS)表现出7个月的临床意义改善(中位OS：25.0 vs 18.0个月，HR=0.71，95%CI:0.54-0.93)。

　　今年4月，美国FDA批准Immunomedics公司抗体药物偶联物(ADC)Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)，用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成人患者。值得一提的是，Trodelvy是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个抗Trop-2 ADC药物。来自单臂多中心II期IMMU-132-01研究的数据显示，在先前接受过多种疗法(范围：2-10种)治疗转移性疾病的过度预治疗mTNBC成人患者中，Trodelvy治疗的客观缓解率(ORR)为33.3%(95%CI:24.6,43.1)、中位缓解持续时间(DOR)为7.7个月(95%CI:4.9,10.8)。

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