白血病，从早年的闻之色变，到今天的长期生存，虽仍为重疾但却不再无从下手。格列卫开辟了白血病靶向药物的先河，虽为神药但仍不能包治百病；且即使是在白血病的疾病范畴，如急性髓性白血病，也直至近年才相继有靶向药产出；而其中的FLT-3抑制剂，正在逐步体现其临床价值。

　　急性髓性白血病流行病学特点

　　急性髓性白血病（AML），约占成人白血病的70%。据美国癌症协会（ACS）预测，2018年美国AML新确诊病例为1.9万例、西欧为1.3万例、日本5500例；而进一步，由美国国家癌症研究所（NCI）数据统计，2020年美国将有大约20,000例AML新增病例，而5年总生存率近为24.0％。在我国，据估计2018年中国有19,700例AML新增病例，预计到2030年将达到24,200例。

　　图1.1北美地区近15年不同癌种的5年总体生存率

　　图源：BloodReviews36(2019)70–87

　　FLT-3靶点成药特点

　　自2017年，AML领域靶向药物相继产出，其中FLT-3抑制剂占比较大，且已有数十个候选药物已进入到临床开发。

　　Fms样酪氨酸激酶3（FLT-3），其与干细胞生长因子受体（c-Kit）、巨噬细胞集落刺激因子受体（Fms）以及血小板源性生长因子受体等均同属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶；主要分布于造血细胞和神经组织，也存在于胎盘、性腺和脑组织，其对造血细胞和淋巴细胞的增殖起关键作用。

　　1996年，首次报道了AML患者FLT-3近膜区存在串联重复突变，随后多项研究报道，FLT-3基因突变还存在累及酪氨酸激酶结构域（FLT-3-TKD）的点突变。在AML患者中，FLT-3-ITD和FLT-3-TKD这2种突变类型可同时或单独存在，且两种突变均可活化FLT-3酪氨酸激酶。当FLT-3受体的细胞膜外结构域与配体结合后，FLT-3会与相应的配体形成二聚体复合物从而使活化环开启，此时底物蛋白连接到ATP结合位点上从而催化底物蛋白的磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）通路和Ras通路。

　　图2.1FLT-3受体及相关通路

　　图源：https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.06.011

　　FLT-3抑制剂已上市的传统多靶点药物

　　已上市的第1代FLT-3抑制剂，均为多靶点抑制剂，代表品种分别为索拉非尼（2005年）、舒尼替尼（2006年）、帕纳替尼（2013年）、卡博替尼（2013年），对FLT-3的IC50值在1-60nM之间；且销售额方面，索拉非尼和舒尼替尼都是年销＞10亿美元的重磅品种。

　　表3.1已上市的第1代FLT-3抑制剂

　　FLT-3抑制剂近5年上市的新品种

　　由于1代药物均为多靶点药物，故存在一些不可避免的副作用，如腹泻、厌食、疲劳、恶心、皮疹、痤疮、关节痛，等等；由此，更为高效的FLT-3抑制剂相继开发并获批上市，且适应症主要集中于急性髓性白血病。

　　Midostaurin（米哚妥林）

　　由诺华开发，对FLT-3的IC50值为3nM，对PKC也有强力抑制作用。2004年7月EMA批准米哚妥林用作治疗AML的孤儿药，2010年8月EMA又批准米哚妥林用作治疗肥大细胞增多症的孤儿药；2009年7月和2010年4月，FDA批准米哚妥林用作治疗AML和肥大细胞增多症的孤儿药。2017年4月获FDA批准上市，9月获EMA批准上市。

　　重要临床信息：

　　一项随机、双盲的安慰剂对照试验，共纳入717名新确诊的FLT-3突变的AML患者，结果显示米哚妥林联合标准化疗组的总生存率优于安慰剂联合化疗组；联合米哚妥林组患者和联合安慰剂组患者的中位无病生存期分别为26.7个月和15.5个月。

　　Gilteritinib（吉特替尼）

　　开发公司为日本寿制药株式会社与安斯泰来，是首个用于治疗内部串联复制或激活点突变基因FLT-3/AXL阳性、复发或难治性AML的新型靶向药物。2018年9月获PMDA批准上市，2018年11月获FDA批准上市，2019年10月获EMA批准上市。为FDA快速通道和孤儿药资格品种；剂型为口服片剂，每日一次。

　　重要临床信息：

　　入组患者为对一线疗法难治或治疗后复发的FLT-3突变急性髓性白血病成人患者，将吉特替尼与挽救性化疗进行了比较，研究的主要终点是总生存期。该研究共入组了371例复发或难治性AML患者，骨髓或全血中FLT-3突变阳性。研究中，患者以2:1的比例随机分配接受吉特替尼或挽救性化疗。结果显示，与标准挽救性化疗组相比，吉特替尼治疗组OS表现出显著统计学意义。吉特替尼治疗组中位OS为9.3个月，挽救性化疗组中位OS为5.6个月；吉特替尼治疗组一年生存率为37%，挽救性化疗组为17%。

　　Quizartinib（奎扎替尼）

　　最初由AmbitBiosciences开发，2014年11月第一三共制药收购AmbitBiosciences获得Quizartinib的权益，2019年6月获PMDA批准上市。该品种对FLT-3-ITD和FLT-3-WT都有很好的抑制活性（IC50分别为1.1和4.2nmol·L-1）。Quizartinib对复发或难治性AML患者都获得了较好的缓解率，平均总生存期为34.1周，1年生存率为36％。

　　重要临床信息：

　　第23届EHA大会上公布了该品种的重要数据，367例FLT-3-ITD突变的AML患者在标准一线AML治疗后疾病难治或复发，以2:1的比例随机接受口服单药quizartinib或补救性化疗。结果显示quizartinib延长了具有FLT-3-ITD基因突变的致命形式的AML患者的总生存期。与接受补救性化疗的患者相比，接受quizartinib的患者的死亡风险降低24%、总生存期显著延长（中位OS:6.2个月vs4.7个月）。接受quizartinib的患者在一年时的生存率是27%，而接受补救性化疗的患者为20%。与化疗相比，Quizartinib是第一个可口服的FLT-3抑制剂单剂，可延长总体存活率，死亡风险降低24%。

　　未来可期？

　　综上，即为FLT-3抑制剂的靶点、适应症及上市药物开发情况。靶点方面，已属于成熟的成药靶点；适应症方面，现主要聚焦于急性髓性白血病；上市药物，已逐渐由多靶点转向为高活性高选择性抑制剂，完全符合一个成药靶点的药物开发逻辑。但，也许是由于适应症范畴以及上市时间短的原因，近年来上市的品种尚未表现出抢眼的市场价值。不过，值得关注的是，该靶点在研药物已有数十个，开发的广度和深度都在扩展，未来的潜力还是很值得期待的。

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