近年来，靶向治疗极大改善了肺癌患者的生存质量，尤其是EGFR或ALK等驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者。

　　但是，并不是所有EGFR基因突变患者都能从EGFR靶向治疗中获益，除了部分获得性耐药，还有部分患者在治疗后的第1个月就出现早期疾病进展，这被称为原发性耐药。也就是说，这些患者的耐药不是由治疗引起的，在治疗之前耐药的“罪魁祸首”就已经存在了，这部分患者约占所有EGFR突变患者的20%~30%。

　　既然治疗之前就存在了耐药的原因，那么，找出这些原因，避免接受无效的治疗就显得非常必要。我们今天要说的TP53突变就是影响了EGFR靶向药疗效的最常见的因素，并且，还有研究表明，TP53突变还和接受免疫治疗的疗效密切相关！

　　超过半数的肺癌患者存在TP53突变

　　绝大部分人类癌症中都存在TP53等位基因的突变，包括96％的卵巢癌、54％的浸润性乳腺癌、75％的胰腺癌、86％的小细胞肺癌以及50％的非小细胞肺癌。

　　在非小细胞肺癌中，鳞癌比肺腺癌更常见，且与吸烟高度相关，吸烟患者的突变频率在25%~40%之间。由于EGFR突变的肺腺癌患者中吸烟者数量较少，女性比例高，因此EGFR突变肺腺癌TP53突变频率更低。

　　影响肿瘤发生的基因可以分为两类：原癌基因和抑癌基因。

　　原癌基因，如EGFR、ALK、ROS1等，这些基因的突变驱动了肿瘤的增殖，就好比汽车的油门。

　　抑癌基因，如TP53、BRAC1/2、PTEN等，这些基因原本负责调控细胞的增殖，就像汽车的刹车，一旦抑癌基因突变，就影响到了刹车的功能，进而导致肿瘤的发生。

　　TP53突变是人类多种癌症中最常见的突变基因之一。TP53基因因编码分子量为53kDa的肿瘤蛋白p53而得名，这个蛋白最早发现于1979年，主要参与调节细胞周期、修复DNA损伤及促进细胞的程序性死亡。

　　未发生突变的TP53基因是维持细胞基因稳定和完整的“卫士”，细胞的DNA受损时，p53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，促进损伤修复，如修复失败则细胞停止促进细胞凋亡。

　　TP53突变有多种突变类型，但几乎80%都是错义突变，其他突变还包括移码插入或缺失、无意义突变和其他罕见突变，错义突变更多的降低TP53基因的功能，而无意义突变则可能把TP53基因功能完全废除了。突变的TP53基因除了使抑癌功能丧失以外，一些突变还会赋予其新的活性，作为致癌基因的驱动因子。

　　TP53突变影响EGFR阳性患者预后

　　有研究表明，在EGFR19号外显子缺失突变患者中，TP53突变的存在与靶向治疗的疾病控制率降低有显著相关性，TP53突变患者的疾病进展风险是无突变患者的3倍。并且，TP53外显子8突变的患者反应最差，疾病控制率不到无突变患者的一半，疾病进展风险增加近9倍。

　　但是，在其他EGFR突变患者中，TP53突变的预测作用并未得到证实。这可能是因为19外显子缺失突变的患者使用靶向药相关更明显，TP53突变对疗效的负面影响也就更明显。

　　此外，还有研究表明，对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线靶向药治疗的患者来说，存在TP53突变导致更低的无进展生存期，预后更差。在接受一代EGFR靶向药治疗，6个月内发生进展的患者相比24个月后发生进展的患者，TP53突变的频率更高。

　　基于以上诸多研究，TP53突变可作为EGFR突变肺癌接受靶向药治疗后预后差的预测因素之一。但也有例外，最新研究表明，TP53突变共突变对三代EGFR靶向药疗效影响不大，在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面均无显著差异。

　　TP53突变患者使用免疫治疗疗效更好

　　在说明TP53突变对免疫治疗疗效的影响之前，先介绍两种常见的突变类型：KRAS突变和STK11突变，他们和EGFR突变一样，共同影响了TP53突变患者对免疫治疗的响应。

　　KRAS突变被认为是与吸烟密切相关的，因此KRAS突变肿瘤可能具有更高的肿瘤突变负荷，同时KRAS突变被认为与PD-L1表达呈正相关。近期的PD-1/L1抑制剂临床试验发现KRAS突变患者相较KRAS野生型可能具有更好的免疫治疗效果，但目前缺乏相关的数据进一步支持。

　　STK11是非小细胞肺癌中另一个重要的抑癌基因，近来研究发现STK11突变与肿瘤免疫抑制信号通络活化相关，这些肿瘤中导致免疫活化的细胞因子显著降低，同时PD-L1表达亦较STK11野生型肿瘤下降，因此STK11突变可能是免疫治疗不利的因素。

　　TP53突变或缺失将导致细胞周期紊乱，细胞凋亡抑制，更重要的是将影响DNA损伤修复功能从而导致基因组不稳定。这些都可能增加肿瘤突变负荷，进而可能具有更好的免疫治疗疗效。同时，研究发现TP53突变肿瘤还具有显著增加的PD-L1表达，这些特点提示TP53突变肿瘤可能具有更好的免疫治疗疗效。

　　2018年，《Clinicalcancerresearch》杂志发表的一项研究表明，如果肺腺癌患者不存在EGFR和STK11突变，但存在TP53突变，则患者往往使用PD-1单抗效果最好，无进展生存期最长达到了30个月。

　　并且，这个突变组合是独立于KRAS基因的，也就是说KRAS基因突变与否不会对这一突变组合的PD-1治疗疗效产生影响。

　　此前，有研究表明，TP53突变在显著增加PD-L1表达的同时，也促使其他免疫检查点表达上调，包括CTLA-4、LAG-3、TIM3等。这会对免疫治疗的疗效产生负面影响。而TP53/KRAS共突变患者，PD-L1表达高于TP53及KRAS的单一突变，但并未显著增加其他非PD-L1免疫检查点，提示这部分患者更适合免疫治疗。现有研究表明，KRAS突变联合TP53突变患者采用免疫治疗的缓解率可高达57%。

　　综上所述，在不存在EGFR、STK11突变的情况下，TP53突变的患者使用免疫治疗可以得到非常不错的治疗效果，如果同时存在KRAS突变，效果可能会更好。

　　漂亮的樱花

　　作为肿瘤中最常见的突变之一，基因检测报告为TP53突变的患者常常感到茫然失措，目前为止还没有针对这一突变的靶向药上市。

　　究其原因，是因为TP53基因作为抑癌基因，与EGFR、ALK等能够驱动肿瘤发生的原癌基因不同，其突变导致抑制作用的丧失，针对TP53突变的靶向药并不能恢复原本的肿瘤抑制作用。

　　但TP53突变患者也无需太过悲观，三代靶向药和免疫治疗依然能够提供非常不错的疗效。并且，针对TP53通路的新药依然在研发中，相信未来会越来越光明！

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