人体表皮因子受体2（HER2）是一种重要生物标志物，在许多不同的组织中有普遍表达，并且其过表达已被认为是多种癌症类型的基因驱动因素。目前已经发现HER2在乳腺癌、胃癌、结肠癌和肺癌等多种肿瘤细胞中高度表达。即使曲妥珠、帕妥珠单抗等一线药已经极大地延长了患者的总生存期，但耐药问题仍然是临床的重点和难点。因此新型抗HER2靶向疗法成为临床研究热点。

　　FDA批准新型HER2靶向药

　　昨日，FDA批准了margetuximab-cmkb（Margenza）联合化疗用于转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者先前至少接受过2种以上抗HER2方案，其中至少一种用于转移性疾病。该组合的中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，客观缓解率为22％。该药的获批无疑给对其他HER2靶向药耐药的患者增加了更多的选择！

　　Margetuximab作用机制

　　Margetuximab是一种源于生物制药公司MacroGenics专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对肿瘤细胞的杀伤力。并且该药具有与曲妥珠单抗（赫赛汀）相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其优化的Fc结构域（CD16A(FcγRIIIa)158F位点与曲妥珠/其他HER2抗体耐药相关）能够增强免疫系统的参与。Margetuximab优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体（FcR）CD16A的亲和力，并降低了对抑制型FcRCD32B的亲和力。

　　Margetuximab完胜曲妥珠单抗，mOS达21.6个月，延长1.7个月

　　SOPHIA是一项随机3期临床试验，该研究纳入了536例患者，这些患者均已接受过HER2靶向治疗且疾病继续进展。其中约85%患者携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因（与曲妥珠/其他HER2抗体耐药相关）。

　　研究结果显示：margetuximab+化疗组VS曲妥珠+化疗组mPFS：5.8个月vs4.9个月，与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组患者疾病进展或死亡风险降低24%;中位总生存（mOS）：21.6个月vs19.8个月，虽然仅延长了1.7个月，但在携带CD16A158F等位基因的亚组中，margetuximab组mOS延长了6.8个月。这也是首次完胜曲妥珠单抗的试验。终总生存期（OS）分析预期在2021年下半年进行。

　　Margetuximab在今年中旬已被FDA批准成为治疗胃食管癌(GEA)患者的“孤儿药”，其联合帕博利珠单抗≥2线治疗HER2+、PD-L1双阳性GEC患者，mOS达20.5个月。在中国Margetuximab也已获批针对HER2阳性的晚期胃癌或胃食管结合部癌，HER2阳性的晚期转移性乳腺癌患者的临床研究。期待Margenza在中国的上市。

　　然而就在今日，HER2治疗领域又掀起了新的浪潮！

　　抗HER2抗体偶联药物拟被纳入突破性治疗品种

　　今日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，荣昌生物提交的“注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂”拟被纳入突破性治疗品种，拟定的适应症为既往经过化疗失败后进展的HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　抗HER2单抗-MMAE偶联剂为抗体偶联药物维迪西妥单抗（disitamabvedotin，RC48）。维迪西妥单抗是由人源化HER2抗体和毒素载荷一甲基澳瑞他汀E(MMAE)通过可被组织蛋白酶剪切的连接子彼此偶连而成的ADC，具有优化的药物-抗体比率。

　　此次申请基于2019年年底维迪西妥单抗治疗二线尿路上皮癌的初步2期临床研究，结果显示：43名HER2过表达的二线尿路上皮癌患者的研究中，维迪西妥单抗的最佳客观缓解率（ORR）为60.5%，确认ORR为51.2%，PFS为6.9个月。该结果表明，维迪西妥单抗对先前治疗失败的尿路上皮癌患者有着良好的临床效果，在试验中也表现出良好的安全性。

　　最强黑马DS8201携DESTINY-Breast01-08席卷SABCS

　　在这个不平凡的12月里，还召开了乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议——美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）。此次DS-8201除了更新了DESTINY-Breast01研究的最终OS结果外，还带来了02-08六大新研究设计！新试验中不仅横向拓展适应症，挑战HER2低表达和HR+患者，在单药取得良好量小的同时，不断探索联合方案；而且纵深发展治疗介入前移，从晚期后线治疗，入局辅助治疗，覆盖乳癌各期，为乳癌的治疗框架带来颠覆性变革！引领HER2研究浪潮！最强黑马当之无愧！未来DS8201将会带给乳腺乃至肿瘤治疗多少冲击和新希望呢？让我们翘首以待！

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