以史为鉴可以知兴替，知来处，方可明去处。

　　过去几十年间，我们对癌症的认识产生了天翻地覆的变化。新发现推动了全新治疗手段的发展，尤其是免疫疗法，已经发展成为与手术、化疗、放疗和靶向治疗并列的重要治疗方式。

　　2020年12月10日，《Nature》杂志旗下《NatureGenetic》杂志和《NatureMedicine》杂志联合推出了“NatureMilestonesinCancer”，汇总了2000年至今，20年来肿瘤治疗领域里程碑式的研究突破。

　　这些里程碑式的突破挽救了无数癌症患者的生命，也激发了人们对战胜癌症的信心，值得所有正与癌症抗争的人们反复回味。现特意挑选了其中对肺癌意义非凡的里程碑时刻，与大家共勉。

　　注：希波克拉底将肿瘤毫无规则的血管分支称为“karkinos”，就是“cancer”一词的由来，在希腊语里是螃蟹的意思

　　01、2001年：靶向药耐药的途径

　　在世纪之交的时刻，针对肿瘤驱动基因的靶向药物被开发出来，相比传统化疗，靶向治疗的不良反应更少。人们一度对这种“灵丹妙药”寄予很高的希望。

　　然而，耐药的问题开始随之出现。针对耐药的现象，2001年发表的一项研究，以及随后发表的几项类似研究表明：

　　癌症是一个进化的过程，在靶向药强大的选择压力下，具有适应能力、能够克服不利环境的细胞将占据主导地位；

　　靶向药的耐药性可以通过显著不同但功能趋同的途径实现；

　　某些基因和突变仍然是肿瘤生长和存活的重要驱动因素。

　　02、2003年：一份关于癌症和肥胖之间的流行病学联系的报告

　　一项针对美国90多万成年人的大型流行病学研究发现，肥胖与所有癌症合并以及特定肿瘤类型的高死亡率之间存在关联。

　　03、2004年：第一个抗血管生成药物的批准

　　血管内皮生长因子(VEGF)是一种易分解的糖蛋白，由正常细胞和肿瘤细胞产生，是生理性和病理性血管生成的重要调节剂。贝伐珠单抗正是靶向VEGF的单抗，除了其直接的抗血管生成作用，贝伐珠单抗还可以通过改变肿瘤血管系统和降低升高的肿瘤间质压力来改善化疗药物的输送。

　　2004年，随着贝伐珠单抗联合化疗方案用于晚期结直肠癌治疗的临床研究的成功及公布，FDA批准贝伐珠单抗结直肠癌的治疗。这是首次批准使用抗血管生成药物治疗癌症。

　　04、2004年：通过液体活检追踪癌症

　　肿瘤学家很早就知道癌细胞会通过血流传播。在21世纪初，大量的努力致力于开发可靠和灵敏的检测体液中癌细胞及其成分的技术。

　　Cristofanilli博士等人于2004年发表的一项研究是第一个利用CellSearch平台显示转移性乳腺癌的女性开始系统性疗法前循环血液中上皮细胞的数量明显高于没有乳腺癌或良性乳房疾病的女性。

　　在分析生存结果时，研究者确定了这些差异的预后价值：在基线时细胞计数高于设定阈值的患者，在治疗期间的第一次随访时，无进展生存期(PFS)和总生存期显著缩短。这项研究首次证明了循环肿瘤细胞计数对癌症患者分层的临床意义。

　　05、2010年：解放免疫系统对抗癌症

　　利用免疫系统治疗癌症的尝试可以追溯到100多年前。然而，癌症是在持续的免疫监测下发展起来的，因此进化出各种免疫抑制机制，这已被证明是难以克服的。

　　1996年，詹姆斯·艾利森(JamesAllison)和他的同事证明了一种拮抗抗体的存在，这一突破最终导致免疫疗法成为癌症治疗的新支柱。靶向CTLA-4，一种已知能抑制T细胞激活的受体，可以诱导小鼠的肿瘤排斥反应。这一发现揭示了“免疫检查点”在癌症免疫逃避的自我耐受中发挥的生理作用，同时也阐明了免疫检查点抑制剂的治疗潜力。

　　2010年，伊匹木单抗成为首个显示能延长晚期黑色素瘤患者总生存期的药物（中位生存期从6个月延长至10个月）。因此，2011年3月，伊匹木单抗成为美国FDA批准的第一个免疫检查点抑制剂，从而验证了Allison最初提出的免疫治疗方法。

　　06、2010年：设计用于战斗的武装T细胞

　　近二十年的多项研究表明，嵌合抗原受体(CAR)T细胞和TCRT细胞具有临床活性，推动了过继细胞治疗领域的发展，尤其是在B细胞恶性肿瘤中取得了显著的效果。

　　07、2011年：国家肺癌筛查试验的结果

　　一项针对5万多名高危肺癌患者的研究表明，使用低剂量螺旋CT扫描可以降低肺癌死亡率。

　　08、2012年：肿瘤演化——从线性路径到分支树

　　2012年，Gerlinger等人证实了长期以来的怀疑：癌症是高度动态进化的实体，对个体化医疗提出了重大挑战。癌症基因组具有极端异质性的特点，不仅在肿瘤类型、原发和继发肿瘤或具有相同组织学肿瘤类型的个体之间，而且在个体肿瘤内部。

　　这项研究推动了对肿瘤的达尔文思维方式的转变——从线性肿瘤进化到树状肿瘤进化。靶向癌症进化的新方法已经出现，焦点已经转移到分析亚克隆群体可能相互作用(拮抗或协同作用)演变和影响临床结果。

　　09、2012年：代谢产物消耗可起到抗肿瘤作用

　　一项研究表明，缺乏p53的细胞对丝氨酸耗竭异常敏感，因此表明通过饮食改变或药物方法去除这种氨基酸可能具有治疗p53缺陷肿瘤的治疗潜力。

　　10、2013年：无成药性？难以置信

　　由于在识别RAS抑制剂方面缺乏成功，许多人认为RAS是不可成药的。随后，KevinShokat的实验室研制出了KRASG12C突变体的突破性抑制剂，针对非小细胞肺癌中最常见的RAS突变之一。

　　11、2013年：有益菌能帮助对抗癌症

　　两个开创性的研究小组揭示了肠道微生物群可能通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应。

　　12、2015年：在健康组织中发现驱动突变

　　对来自4个人的243个暴露在阳光下但健康皮肤的活检进行测序，结果显示存在很高的体细胞突变负担，包括那些已知会导致皮肤癌的突变。

　　13、2015年：FDA批准纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤

　　FDA加速批准首个免疫联合疗法——伊匹木单抗和纳武利尤单抗，用于治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤。

　　14、2016年：FDA批准阿替利珠单抗治疗膀胱癌

　　阿替利珠单抗作为首个新兴PD-L1单抗药物，被FDA批准用于治疗尿路上皮癌。

　　15、2017年：FDA批准帕博利珠单抗治疗微卫星不稳定肿瘤

　　FDA批准使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗不能切除或转移的微卫星不稳定性高或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的实体肿瘤。这是首次批准以肿瘤基因组学而不是肿瘤起源为基础的治疗方法。

　　16、2018年：诺贝尔生理学或医学奖

　　JamesP.Allison和TasukuHonjo因“发现了通过抑制负免疫调节来治疗癌症”而获得诺贝尔生理学或医学奖。

　　今天的肺癌患者们无一不受益于这20年来的研究突破，不少研究成果仅仅问世没几年，就彻底改变了肺癌的治疗格局。20年不长不短，正好相隔一代人，和20年前的上一辈人相比，今天的肺癌患者是幸运的，不但有了更多的治疗选择，治疗结局也已经天壤之别。

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