阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、生活质量和不良事件方面均明显优于索拉非尼标准治疗。这使得“T+A”成为肝癌一线治疗的首选。基于此，关于免疫联合在一线治疗的研究层出不穷，各种组合应有尽有。由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物，且联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。因此，选择阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后的二线治疗是至关重要的。

　　抗PD-1抗体与PD-1在淋巴细胞上的结合以及抗PD-L1抗体与PD-L1在癌细胞上的结合预计将持续20周以上。因此，一般来说，PD-1/PD-L1抗体失效后，分子靶向药物作为二线治疗被认为与ICIs+抗VEGF/分子靶向药物联合治疗一样有效。此外，如果抗PD-L1抗体的作用持续几个月，那么使用抗肿瘤活性强于贝伐单抗的药物（即仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼）将更有效。

　　目前的现状是，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗耐药后，之前的一线治疗方案索拉非尼和仑伐替尼将成为二线治疗方案，而瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗将成为三线治疗方案。

　　1、仑伐替尼作为二线治疗的潜力

　　WNT/β-catenin突变可激活β-catenin，在大约20~30%的肝癌患者中发现。而β-catenin激活是肝癌免疫治疗的潜在耐药机制。H然而，FGFR4在WNT/β-catenin激活突变的肿瘤群体中表达较高，且β-catenin突变与FGFR4表达呈正相关。

　　对40例HCC患者进行了研究，结果显示仑伐替尼在FGFR4高表达的肿瘤中取得了高应答率(81%)，明显高于FGFR4不表达的肿瘤的应答率(31%)。此外，与FGFR4不表达患者相比，仑伐替尼治疗可使FGFR4高表达患者的PFS更长(分别为5.5个月和2.7个月)，这表明仑伐替尼对FGFR4高表达的肿瘤(即WNT/β-catenin激活突变的肿瘤)具有更高的抗肿瘤活性。因此，即使在那些由于β-catenin激活突变而对以前使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗的治疗反应不佳的患者中，随后使仑伐替尼治疗仍然会获得更好的结果，因为仑伐替尼对FGFR4有很强的抑制作用。

　　事实上，仑伐替尼在既往使用PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗的患者中表现出极高的疗效。

　　一项研究结果显示，PD-1/PD-L1失败后接受仑伐替尼治疗，改善了PFS(10个月)和OS(15.8个月)以及ORR(55.6%)和DCR(86.1%)，自ICI治疗开始以来的OS为29.8个月，比单独使用仑伐替尼作为一线治疗的总生存时间长得多。

　　2、索拉非尼和瑞戈非尼作为二线治疗的潜力

　　一项体内系统研究显示，低剂量索拉非尼可改善免疫微环境，体外研究表明，低剂量索拉非尼与有益的免疫调节作用相关，如增加肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的M1极化，增强CD8+T细胞的浸润和功能，抑制调节性T细胞的数量，或逆转肿瘤微环境中骨髓源性抑制细胞的功能。

　　瑞戈非尼也能抑制TAMs，诱导M1巨噬细胞激活，增加CD8阳性细胞数量。此前我们也报道过一例中分化肝细胞癌患者，通过免疫治疗-瑞戈非尼序贯治疗，达到了长时间的肿瘤部分缓解。

　　虽然暂未有研究评估两款药物在免疫耐药后的疗效和安全性，但现有的抗肿瘤机制足以支持其二线治疗肝癌患者的可行性。我们也期待后续能有相应研究来证实这一推论。

　　3、其他分子靶向药物作为后续治疗的潜力

　　当血清AFP水平≥400ng/mL时，雷莫芦单抗可能是二线治疗的候选药物，因为它不会损害肝功能和生活质量。它作为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗耐药后的二线治疗，可以提供患者更好的生活质量，更少的不良事件，同时保持稳定的疾病，即使在老年患者中。在REACH-2开放标签扩展队列中，既往PD-1/PD-L1抗体治疗失败（3例纳武利尤单抗和1例度伐利尤单抗+tremelimumab）的患者中，雷莫芦单抗的ORR为16.7%。提示在ICI治疗后雷莫芦单抗可能有效。

　　如上所述，目前，仑伐替尼可能是最有利的二线治疗，理论上预计比其他靶向药物提供更高的应答率，更长的PFS和OS，因为它对FGFR4过表达(WNT/β-连环蛋白突变)HCC有效。而且在研究中，PD-1/PD-L1抗体治疗失败后，仑伐替尼治疗比单独使用仑伐替尼或单独使用纳武利尤单抗作为一线治疗的疗效要好得多。瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗都已有临床试验证明能够延长总生存期，因此，在某些情况下，它们可以作为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后的二线治疗。因此，这些药物的使用顺序将成为未来研究的主要方向！

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