约有15％至20％的乳腺癌患者存在人类表皮生长因子受体2（HER2）的过表达。HER2阳性乳腺癌表现出侵略性的临床行为，恶性程度高，对化疗反应差，并且复发和转移率高。HER2的靶向疗法包括曲妥珠、帕妥珠单抗等，在过去的二十年中已取得了非凡的进展，但是曲妥珠耐药仍然无法避免。

　　2021年2月11日，《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表了PHOEBE研究报告，对吡咯替尼＋卡培他滨、拉帕替尼＋卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗耐药患者的疗效和安全性进行了头对头比较。

　　拉帕替尼

　　是一种双靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能够通过干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导途径，从而发挥抗肿瘤活性。于2007年批准与卡培他滨联合用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌的治疗。

　　吡咯替尼

　　是中国自主研发的酪氨酸激酶小分子不可逆抑制剂，可以与人类表皮生长因子受体HER1、HER2、HER4三个靶点的细胞内酪氨酸激酶区ATP结合位点共价结合，抑制自身磷酸化，从而阻断下游信号通路激活、抑制肿瘤细胞生长。于2018年批准与卡培他滨联合用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

　　谁才是二线王者？

　　PHOEBE是一项三期，随机，开放，多中心的临床试验。共入组267例曲妥珠治疗失败的患者以1：1的比例随机接受吡咯替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨，其中吡咯替尼组134例，拉帕替尼组132例。每天口服吡咯替尼400毫克或拉帕替尼1250毫克，同时口服卡培他滨。

　　研究结果显示，吡咯替尼较拉帕替尼显著延长晚期患者的中位无进展生存（PFS）5.7个月（12.5个月vs6.8个月）（95%置信区间：9.7～未达终点、5.4～8.1）；

　　客观缓解率（ORR）上，吡咯替尼对比拉帕替尼为67.2%vs51.5%；

　　进展或死亡风险吡咯替尼减少了61%。（风险比：0.39，95%置信区间：0.27～0.56，单侧P<0.0001）

　　安全性方面，吡咯替尼组的不良事件发生率略高于拉帕替尼组，主要的3级以上不良反应有：腹泻（31%vs8%）、手足综合征（16%vs15%）、严重不良事件（10%vs8%）。治疗相关死亡拉帕替尼组有1例（猝死）。

　　展望

　　总的来说，吡咯替尼联合卡培他滨疗效较好，安全性可控，为曲妥珠耐药后的二线治疗提供了不错的选择。期待我国有更多的原研药诞生，走进国内、外市场，惠及患者。

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