肿瘤治疗史上称得上是里程碑的治疗手段——免疫治疗，一直以来都是肿瘤治疗领域的研究热点。以O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、I药（Imfinzi）、T药（Tecentriq）为代表的四大进口免疫药物在短短几年拿下多个癌种几十个适应症。但近日，免疫治疗适应症不断扩张的趋势似乎有所改变，先是O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症，I药、T药相继撤回尿路上皮癌的适应症。4月27日至29日，FDA将举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议，讨论三个癌症免疫疗法PD-1/L1药物获得加速批准的6个未确证临床获益的适应症是否撤回。

　　加速获批助推剂还是试金石？

　　FDA可以根据预测临床受益的替代终点的临床数据来加快批准新药申请（NDA/BLA）称之为加速审批（AcceleratedApprovals，AA）。据统计，自2010年以来，FDA共加速批准了147个药物适应症，从FDA接受申请至批准，中位时间约为6个月，其中有82％的加速批准为抗肿瘤药物，在为患者带来便利的同时，多中心随机对照研究的最终结果也是大家关注的重要问题。免疫治疗多项研究宣告失败，适应症相继撤回。使得加速审批后的审查成为关注的焦点。为此FDA将举行ODAC会议，讨论三个PD-1/L1药物获得加速批准的6个未确证临床获益的适应症是延续还是撤回。

　　T药篇

　　01、三阴乳癌

　　2019年3月11日,基于IMpassion130阳性结果，FDA加速批准阿特珠单抗+白蛋白结合紫杉醇一线治疗不可手术，局部晚期或转移的三阴性乳腺癌，打破了乳癌免疫的零突破。

　　阿替丽珠单抗+白蛋白紫杉醇以经典的Impassion130研究结果成为首个获批的三阴乳癌化免方案。采用阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期初治三阴乳癌患者。结果显示，相对于白紫单药组，化免联合组PFS显著延长，中位PFS分别为7.2个月和5.5个月，分层HR0.8，95%CI：0.69-0.92，P=0.002；PD-L1阳性亚组：Atezolizumab联合组对比安慰剂组进展或死亡风险显著降低，中位PFS分别为7.5个月和5.0个月，HR0.62，95%CI：0.49-0.78，P<>29.1%和16.4%。OS未观察到显著统计学差异，但在PD-L1阳性患者中，Atezolizumab+白蛋白紫杉醇组对比安慰剂+白蛋白紫杉醇组，中位OS分别为25个月和18个月，HR0.71，95%CI:0.54-0.93，有7个月的显著改善。

　　但2020年8月7日，罗氏公司宣布，与安慰剂加紫杉醇相比，评估阿替丽珠单抗（T药）联合紫杉醇一线治疗转移性三阴乳癌III期IMpassion131研究未达到主要研究终点，宣告失败。而此次IMpassion131的失败，对T药在三阴乳癌中的应用还是起到一定的警醒作用，产生如此大的差异的原因是化疗药物紫杉醇或者白蛋白紫杉醇的原因还是其他，是大家比较关注的问题，期待本次FDA的再次审查，将会给大家一个放心的结果。

　　02、尿路上皮癌（膀胱癌）

　　在过去，化疗是局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的唯一选择；对无禁忌的患者，含铂化疗联合用药方案依旧是标准疗法。然而一线铂类化疗进展后，预后往往很差，即便换到二线化疗（包括紫杉醇、培美曲塞、多西他赛、长春氟宁），疗效也非常有限。

　　随着免疫治疗的横空出世，目前FDA已经批准了5种免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的适应症，包括pembrolizumab，nivolumab，atezolizumab，durvalumab和avelumab。改写了尿路上皮癌治疗新局面。罗氏已宣布自愿撤回膀胱癌二线治疗适应症，不过其一线适应症尚且待议。

　　2017年4月，FDA加速批准T药上市用于用于治疗不适合进行含顺铂化疗的局部晚期或转移性膀胱癌一线治疗。获批基于II期的IMvigor210-Cohort1的数据，结果显示：随访时间中位数为12.7个月。总生存期为10个月（95%CI:8.8-11.9），整个患者群体中的中位OS为8.7%（95%CI:7.8-9.9）。

　　然而，多中心、开放标签III期IMvigor211研究结果显示，在PD-L1高表达（IC2/3）患者中，Tecentriq相比化疗未显示总生存期获益（11.1vs10.6个月，HR=0.87）。随后，FDA要求开展III期IMvigor130研究，以评估Tecentriq治疗先前未经治疗mUC患者疗效。后续IMvigor130宣告失败，不过FDA仍维持了对该适应症的批准。

　　K药篇

　　01、尿路上皮癌

　　K药一线治疗膀胱癌的适应症于2017年5月基于Keynote-52研究获FDA加速批准。后续开展的确证性临床Keynote-361(NCT02853305)是一项涉及1010例患者的随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗+化疗较标准化疗用于一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。研究主要终点为OS和PFS，次要终点包括应答持续时间、疾病控制率、总应答率和安全性。研究结果显示，接受帕博利珠单抗联合化疗（顺铂/卡铂+吉西他滨）治疗的患者OS和PFS有所改善，但没有统计学意义。帕博利珠单抗单药治疗组因为组合疗法的失败，未进行正式统计分析。该研究未发现新的安全性信号。

　　02、胃癌

　　2017年9月，K药获加速批准用于治疗复发的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌，其肿瘤表达PD-L1，且疾病进展在两种或两种以上既往疗法（包括含氟嘧啶和铂类化疗，HER2/neu靶向治疗）的后线治疗，成为首个被FDA批准的用于胃癌治疗的免疫检查点抑制剂。

　　KEYNOTE-061研究6为一多国家、随机、开放标签的III期临床试验，其比较Pembrolizumab和紫杉醇用于二线治疗进展期或转移性胃癌及AEG。

　　KEYNOTE-061研究入组了592例不可切除的局部进展期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌，入组患者随机1:1分配接受帕博利珠单抗或紫杉醇治疗。主要研究终点为CPS≥1患者的OS和PFS。研究结果表明，在PD-L1CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗和紫杉醇组的mOS分别为9.1和8.3个月，P=0.04205。在PD-L1CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗和紫杉醇组的mPFS分别为1.5和4.1个月，ORR分别为15.8%vs13.6%。

　　作为PD-L1CPS≥1的晚期或转移性胃癌及胃食管结合部癌的二线治疗，帕博利珠单抗较紫杉醇在提高总生存方面，未达到统计学显著差异。但在PD-L1高表达（CPS≥10）的人群中，帕博利珠单抗对比紫杉醇观察到OS获益的趋势，分别为10.4vs8.0个月，HR0.64（0.41-1.02）。

　　03、二线肝癌

　　2018年11月K药获FDA加速批准用于治疗索拉非尼经治的肝细胞癌。

　　该批准是基于Keytruda在KEYNOTE-224的2期临床研究中的试验结果，在这项非随机、多中心、开放标签的2期临床试验中，其中104例先前接受过治疗的晚期HCC患者接受了Keytruda的治疗。总体反应率（ORR）为17％（95％CI，11-26）。在有应答反应的18名患者中，有1名产生完全应答反应和17名产生部分应答反应。46名患者病情稳定，34名患者病情进展，6名患者无法评估。

　　2019年2月19日，默沙东公布的KEYNOTE-240研究数据显示帕博利珠单抗治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点。Keynote-240（NCT02702401）是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究，共入组413例接受索拉非尼治疗进展或不可耐受的患者，患者按2∶1随机分配接受帕博利珠单抗+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗。主要终点为OS和PFS。研究结果表明，相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9vs10.6个月，P=0.0238），PFS也有改善（3vs2.8个月，P=0.0186），可惜的是这一差异未达到既定的显著性水平。

　　O药篇

　　01、二线肝癌

　　2019年6月，百时美施贵宝宣布Opdivo肝癌一线对照索拉非尼的Check-Mate459研究失败，CheckMate459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400mg索拉非尼。主要终点为总生存率（OS）。结果显示，纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月。纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但并无统计学意义。

　　未达到其预设的OS主要终点。不过，尽管研究没有达到预设的主要研究终点，但是Opdivo（nivolumab）组患者相比索拉非尼还是有着明显的获益趋势，未出现新的安全性信号。

　　数据显示，1992年开始实施的加速批准途径一直是“一种促进严重或威胁生命的疾病的开发和获得治疗的极其重要的机制”。加速批准相较于依赖主要临床终点（例如总体生存期）的批准平均快了3.4年。FDA表示，自加速审批计划启动以来，仅撤销了6％的肿瘤药物加速批准申请，其中包括最近的4项ICI适应症。但免疫治疗不是万能的，监管机构能与申办方都积极地去评估试验，FDA也会对这6个适应症的进行最终裁定。

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