乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。尽管局部手术+内分泌治疗已经可以显著改善激素受体（HR）阳性乳腺癌患者的生存率，但复发转移性乳腺癌的治疗策略仍有待科学家们进一步研究。

　　已经有诸多研究证明，内分泌联合CDK4/6抑制剂可以显著提高乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）超过9个月，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂（alpelisib）联合内分泌治疗也被证实是一种替代疗法。目前，alpelisib已在美国上市，但国内还未正式获批，期待它在中国的获批。

　　在这里，我们通过介绍两名受益于抗雌激素药物和免疫治疗方案的患者，提出了针对HR+转移性乳腺癌的新免疫治疗方案。两名患者均显示持续超过21个月的获益。让我们一起来看看吧。

　　病例01

　　脑转移病灶竟神奇消失！

　　2018年3月，一位48岁女性带着血尿样本来到医院就诊。患者在3年前接受了改良根治性乳房切除术，并接受了浸润性小叶乳腺癌（LuminalB型）的辅助化疗和他莫昔芬（TAM）治疗。彩色多普勒超声检查显示，左卵巢质量为10.1cm×6.2cm，右卵巢质量为4.3cm×3.1cm，进行了卵巢肿瘤细胞减灭术。但是，术后病理诊断为转移性小叶乳腺癌（BC）。免疫组织化学（IHC）染色显示ER+，孕酮受体（PR）+，HER2（1+，荧光原位杂交阴性）和Ki-67指数为35％。

　　磁共振成像（MRI）在右颞叶发现一个1.1cm×0.6cm的转移性结节（图2A）。最后，她被诊断患有转移性小叶BC（卵巢和脑）。

　　然后，从2018年4月至2018年6月，对患者进行了三个周期的诺维本联合吉西他滨的治疗。考虑到脑部病变仍未改善（图2B），我们对1021个与癌症相关的基因进行了下一代测序（NGS），对T细胞受体（TCR）组成部分进行了评估，并对程序性死亡配体1（PD-L1）进行了IHC分析，以鉴定可能具有作用的突变和生物标记；还使用IHC方法分析了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。最后，我们确定了六个体细胞突变，包括细胞周期蛋白D1（CCND1）扩增。TCR血库评估的结果是，血液的Shannon指数为7.47，组织克隆度为0.53，均高于GeneplusTCR血库数据库中75％的实体瘤患者的血凝指数。但是，PD-L1（PD-L1SP263，Ventana）和TIL呈阴性。由于当时在中国很难获得CDK4/6抑制剂，因此不建议CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗。综合考虑免疫疗法的安全性和有效性，测试结果以及患者的喜好后，于2018年7月联合使用来曲唑（2.5mg，qd）和帕博丽珠单抗（200mg，q3w）。治疗3个月后，MRI显示右颞叶病变消失（图2C）。

　　根据实体瘤反应评估标准v1.1，患者实现了部分缓解（PR）。在2018年10月，患者完成了帕博丽珠单抗+来曲唑的四个周期。然后，患者接受来曲唑维持治疗。在治疗过程中，未观察到该患者的免疫相关不良事件（irAE）。该治疗从2018年7月开始持续了21个月以上，并且随访工作仍在进行中。

　　病例02

　　全身骨转移得到稳定控制

　　一名42岁妇女因胸痛被送往我院。全身骨单光子发射计算机断层扫描显示，在胸骨，肋骨，中枢和骨盆腔中有多个病变（图3A）。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（CT）显示右乳腺肿块（图3B）。乳房活检证实为腺癌，IHC染色显示ER+，PR+，HER2-和Ki-67指数为5％（图3C）。

　　患者已于2018年5月接受阿霉素，紫杉醇和环磷酰胺作为一线治疗同时也进行了胸腔放疗。该患者由于骨髓受累于2018年6月停止化疗。使用NGS测试了TCR库和1,021个与癌症相关的基因，以鉴定可能起作用的突变和生物标记物，并且还检测到TIL使用IHC方法。最后共鉴定出四个体细胞突变，包括磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）。TCR血库评估的结果是，血液的Shannon指数为6.5，组织的克隆度为0.67，分别高于50％和75％的实体瘤患者。分别在肿瘤内和间质中观察到约1％的分化（CD）3+和1％CD8+T细胞簇（图4D）。由于患者具有PIK3CA突变，但是，PI3K抑制剂当时在中国很难获得，而内分泌单一疗法可能只具有有限的疗效。

　　根据这些结果，患者在2018年7月进行了他莫昔芬（10毫克，bid）与帕博丽珠单抗（200mg，每3周一次）联合治疗。

　　2018年11月，患者进行了六个周期的帕博丽珠单抗+他莫昔芬联合治疗后，继续接受他莫昔芬单药治疗；除轻度乏力外，没有其他irAE。病人的身体状况明显改善。她右乳腺肿块表现状态从1改善到0，并且骨疼痛从数字评分量表5减轻到0。随访CT显示骨骼病变稳定（图5）。

　　在2018年12月，加用来曲唑。考虑到全身病变得到了很好的控制，因此手术切除了乳腺病变。从2018年7月开始，治疗持续了超过21个月，患者仍在随访中。

　　总结

　　SUMMARY

　　这里报道的两个案例证明，内分泌+免疫疗法对接受过化疗和内分泌治疗的ER+BC患者具有良好的疗效。这也是第一项报道内分泌联合免疫治疗转移性乳腺癌患者局部反应有效的临床案例，为今后的内分泌联合免疫治疗方案提供了良好的临床证据。

　　本文版权归汝爱一生所有