昨日，默克公布了其潜在first-in-class靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法M7824（bintrafuspalfa）单药用于晚期胆管癌二线治疗的II期INTR@PIDBTC047临床研究的结果，令人失望的是，该研究未达到预设终点。

　　二代PD-1单抗：

　　M7824双靶问世，肿瘤患者福音！

　　M7824（MSB0011359C）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的，同时阻断了PD-1和TGF-β通路。下图是它的结构示意图：上半部分是PD-L1抗体区，阻断PD-1：PD-L1通路，发挥一般PD-1/PD-L1抗体的功能；下部分是抗TGF-β区，能够封闭TGF-β通路，减轻其对免疫细胞的抑制，同时也降低癌症转移的机会。鉴于这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1。初步临床数据显示：M7824“优于”PD-1！

　　初期数据：二线治疗胆管癌ORR达20%

　　M7824治疗胆管癌的最初数据在18年10月的ESMO大会上进行了汇报。该试验纳入30例接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲胆管癌患者。

　　结果显示，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。10例患者（33.3％）出现3级或更高级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3级TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。

　　基于这项试验，美国食品与药物管理局（FDA）授予M7824治疗胆管癌（biliarytractcancer，BTC）的孤儿药资格认定，这是M7824获得的首个监管资格认定，也是双功能免疫疗法首次被指定用于胆管癌的治疗。

　　最新II期临床：未达到预设终点

　　在这项II期临床试验中，研究人员开始评估M7824单药治疗对一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的疗效。在试验中，所有患者每2周静脉注射1200mg的M7824，直到疾病进展。本次研究主要终点为根据RECISTv1.1评估的客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、治疗相关不良反应以及无进展生存期（PFS）。

　　研究结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECISTv1.1标准判定客观缓解率为10.1%(95%CI,5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。据默克公司(MerckKGaA)称，该试验的完整数据将在未来的医学会议上公布。

　　这项研究证明了Bintrafuspalfa在局部晚期或转移性BTC中具有单药活性，也将有助于了解并找到解决肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1抑制问题的方法。

　　目前，在II/III期INTR@PIDBTC055试验(NCT04066491)中，也在评估M7824与吉西他滨和顺铂一线联合治疗BTC患者的疗效和安全性。

　　除了在胆道肿瘤中的应用，M7824在肝癌领域也有不错的成效。NCT02699515研究是一项开放性、剂量递增的I期试验，旨在评估bintrafuspalfa（M7824）的安全性和耐受性。纳入了9名肝癌患者和14名实体瘤患者。在所有患者中，34.8%（8例）患者经历了与治疗相关的不良事件（TRAEs）。肝癌患者的DCR（疾病控制率）为11.1%，mPFS为1.3个月；mOS为4.4个月。在9名肝癌患者中，既往接受过一线治疗患者达66.7%，二线治疗患者达11.1%，三线治疗患者11.1%，≥四线治疗的患者为11.1%。因此，与其他PD-1药物的历史数据相比，M7824同时阻断TGF-β和PD-L1的能力可能有助于增加在多线耐药的患者中的可能获益。

　　此次，M7824虽然在胆管癌二线治疗中未能达到预设终点，但也不能全盘否定它的单药活性。我们也期待能在之后的会议上看到这项研究的完整数据。

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