RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因，KRAS基因对人类癌症影响最大，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌和25%的肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变频率更是超过EGFR和ALK，成为NSCLC中最常见的突变性致癌基因之一。其中，KRASG12C突变约占所有KRAS突变的44％，NSCLC中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占5％，胰腺癌占2％。截止目前，尚未有任何靶向KRAS的药物上市。

　　在刚刚结束的2021年欧洲肺癌大会(ELCCVirtual2021)上，靶向KRASG12C的药物的Adagrasib（研发代号为MRTX849）展现出很好的疗效，KRYSTAL-1研究结果的公布为NSCLC“老大难靶点”带来新的希望，一起来看一下KRYSTAL-1研究。

　　MiratiTherapeutics(MRTX)公司成功开发了针对KRASG12C突变的小分子抑制剂MRTX849。KRYSTAL-1研究为一项多队列Ⅰ/Ⅱ（KRYSTAL-1）临床研究，研究纳入了KRASG12C突变NSCLC患者、结直肠癌患者(CRC)患者和其他实体瘤患者。1期研究确认了Ⅱ期推荐剂量为600mgBID。

　　NSCLC队列：

　　ELCC2021公布的NSCLC队列的数据。79例既往接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者，接受Adagrasib治疗600mg（BID）。

　　截至2020年8月30日，最常报告（>20％）的治疗相关不良事件（TRAEs）包括：恶心（54％）、腹泻（48％）、呕吐（34％）、疲劳（28％）和ALT升高（23％）。唯一报道的3/4级治疗相关严重不良事件是低钠血症（3％，2/79）。

　　在可评估的51位KRAS突变的患者中，ORR为45％，DCR为96％（49/51）。合并STK11突变的患者，ORR更是高达64％（9/14）。

　　中位缓解持续时间（DoR）9.2个月。

　　Mirati公司表示，计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请（NDA）。在G12C的治疗上，2020年12，安进正式向FDA提交了Sotorasib（AMG510）治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的上市许可申请。二者是KRAS领域发展最快的两款药物，那么AMG510和MRTX849疗效谁更胜一筹呢？

　　2020世界肺癌大会将二者进行了比较：

　　在ORR方面，AMG510ORR为37%，比MRTX849略低，但是AMG510的样本量要多很多，并且有3个CR。DOR和PFS二者相当。安全性上AMG510更好，尤其是没有QT延长的心脏毒性。

　　此外在30%的G12C突变的NSCLC患者中会合并STK11的突变，在这部分患者中AMG510的ORR是40%（14/35），类似的在MRTX849中要更高，ORR为64%（9/14）。

　　在NSCLC的治疗上，二者各有千秋，难分伯仲，而MRTX849的KRYSTAL-1研究除了纳入NSCLC患者，还纳入了CRC患者和其他实体瘤患者，一起来看一下疗效~

　　CRC队列：

　　在CRC队列可评估的18例患者中，ORR17%，DCR94%。

　　而在2020ASCO会议上公布的人类的第一个1期CodeBreak100研究中最新的结直肠癌数据显示，42名KRASG12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI]发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1％（3/42）和76.2％（32/42）。这样看来，治疗CRC，MRTX849的疗效更胜一筹，但纳入患者量少，还需大样本研究验证。

　　其他实体瘤队列：

　　在CRC队列可评估的6例患者中，ORR67%，DCR100%。

　　总之，无论是已经提交上市申请的AMG510,还是展现很好临床疗效的MRTX849，历经多年，不可成药的靶点终于迎来突破，这为全球肿瘤患者带来福音。相信在不太遥远的未来，更多的KRAS抑制剂将浮出水面。

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