根据2021年HCC-TAG大会上公布的II期多臂研究Study-22的结果，tremelimumab（300mg）+度伐利尤单抗（1500mg）(T300+D)，每4周一次的治疗方案对晚期HCC患者产生了良好的疗效和可接受的安全性。这是继“O+Y”后又一用于肝癌治疗的双免疗法，此前已在ASCO会议上报道过该项研究结果。

　　肝癌二线治疗为主，

　　中位总生存达18.7个月！

　　Study22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。

　　从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。

　　Study22研究共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：

　　T300+D组：患者使用300mgT药+1500mgI药1个疗程后使用I药[Q4W]

　　T75+D组：患者使用75mgT药+1500mgI药4个疗程后使用I药[Q4W]

　　单药D组：患者使用1500mg（Q4W)

　　单药T组：患者使用750mg（Q4W)

　　该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

　　试验结果（T300+D组VST75+D组VS单药D组VS单药T组）：

　　mOS：18.7vs11.3vs13.6vs15.1个月

　　18个月OS率：52%vs34.7%vs35.3%vs45.7%

　　ORR：24%vs10.6%vs7.2%vs9.5%

　　DCR：45.3%vs36.9%vs37.5%vs49.3%

　　mPFS：2.17vs1.87vs2.07vs2.69个月

　　mDOR：NRvs13.21vs11.17vs23.95个月

　　总的来说，各队列中共有37.1％的患者继续接受后续治疗，包括全身治疗（31.4％），TKI（29.0％），化疗（5.1％），免疫治疗（4.6％），入组临床（1.1％），放疗（7.4％）或癌症相关手术（2.1％）。

　　关于安全性，在四个治疗组中，分别有19.8％~43.5％的患者发生了3或4级与治疗相关的AE（TRAE）。在所有患者中，发生严重TRAE的比例为10.9％~24.6％。

　　不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR，都进一步支持了其在晚期肝细胞癌（aHCC）上的应用。目前探索度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期Himalaya研究已完成入组。基于Study22和Himalaya研究的部分数据，2020年1月20日，度伐利尤单抗+tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。

　　“D+T”组合不但治疗HCC上的疗效显著，在胆道肿瘤中也不遑多让。2020ASCO会议上也报道了该双免疫治疗联合GC组合在晚期胆管癌一线治疗的结果，结果是相当令人鼓舞的。PD-L1单抗度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab联合吉西他滨/顺铂（GC）一线治疗46例晚期胆管癌的患者的Ⅱ期研究中，其中位OS长达20.7个月，而目前的一线标准治疗GC方案的中位OS仅为11.7个月。

　　可以看出，在联合治疗逐渐占据肝癌系统治疗的当下，除了靶向联合免疫治疗外，双免疫联合治疗同样可以取得不错的疗效。而且，该方案在胆道肿瘤中也显示出了不俗的疗效！基于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗已获得FDA批准，“D+T”方案同样可期。目前，与索拉非尼头对头的一线治疗肝癌比较正在开展中，期待后续能有好消息传来，造福更多肝胆患者。

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