辉瑞(Pfizer)与Arvinas公司近日宣布达成一项全球合作，开发和商业化ARV-471。这是一种在研的口服PROTAC雌激素受体蛋白降解剂。雌激素受体(ER)是大多数乳腺癌中众所周知的疾病驱动因素。目前，ARV-471正在进行一项2期剂量扩展临床试验，用于治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

　　根据协议条款，辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元的预付款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款(4亿美元的监管批准里程碑付款+10亿美元的商业里程碑付款)。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。总的合作金额达到了24亿美元。2家公司将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。

　　辉瑞肿瘤学研发首席科学官Jeff Settleman博士表示：“基于辉瑞公司在乳腺癌科学和CDK4/6抑制方面已确立的领导地位，我们很高兴与Arvinas合作，最大限度地利用ARV-471，这是第一种治疗乳腺癌的PROTAC，具有令人鼓舞的早期临床数据，有潜力成为HR+乳腺癌的一种新的激素治疗骨干疗法，从辅助治疗到转移性疾病治疗。这一合作关系补充了辉瑞在乳腺癌方面的强大研究活动，包括我们目前处于早期临床开发阶段的多种新一代CDK抑制剂。”

　　Arvinas是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法来改善患者的生活。Arvinas使用其专有的PROTAC?发现引擎平台(PROTAC? Discovery Engine platform)来设计蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC)，或称为PROTAC?靶向蛋白降解剂，这类疗法旨在利用人体自身的天然蛋白处理系统来选择性、高效地降解和去除致病蛋白。除了针对已验证靶点和“不可成药”靶点开发出了强大的PROTAC?蛋白质降解剂的临床前管线外，Arvinas还有2个临床阶段项目：ARV-110用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌，ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌。

　　PROTAC：利用天然蛋白处理系统——泛素-蛋白酶体系统(UPS)诱导致病蛋白的降解

　　人体天然蛋白处理系统的一个关键组成部分是一大类蛋白质，称为E3连接酶，它识别突变和错误折叠的蛋白，或不再需要的蛋白，并用泛素蛋白分子标记它们。这个泛素标签将目标蛋白导入蛋白酶体，蛋白酶体是一个大的细胞内复合体，随后将标记的蛋白降解成小的肽段。PROTAC蛋白降解剂的工作原理是将一个选定的E3连接酶与一个特定的致病蛋白紧密结合，这样它就可以被泛素标记并被蛋白酶体降解。蛋白被降解后，PROTAC被释放继续执行其降解任务。

　　PROTAC介导的蛋白降解与其他方式相比有多种益处：(1)能够靶向“不可成药”靶点——传统的小分子抑制剂需要与靶蛋白强结合，通常是与其活性部位。由于PROTAC蛋白降解剂只需与靶蛋白弱结合即可特异性地“标记”它，因此PROTAC降解剂可解决目前“不可成药”的约80%蛋白质组。(2)多种给药途径——根据疾病和需求，开发出可通过口服、注射、输注给药的PROTAC蛋白降解剂。(3)跨越血/脑屏障——在临床前研究中，Arvinas公司的PROTAC蛋白降解剂已成功穿越血脑屏障，这是开发治疗神经退行性疾病药物的关键一步。(4)组织特异性靶向潜力——与其他小分子不同，PROTAC降解剂的活性可通过招募仅在某一细胞系中表达的E3连接酶来靶向特定组织。(5)小分子的好处-与其他一些新的方式相比，PROTAC蛋白降解剂在体内分布广泛，并且可以使用众所周知的工艺制造。

　　雌激素受体(ER)是激素受体(HR)阳性乳腺癌的主要驱动因素，这是最常见的乳腺癌亚型。内分泌治疗是ER+乳腺癌治疗的一个支柱疗法，并被用作单一疗法或联合疗法作为多种治疗环境中的标准护理方案。Arvinas和辉瑞正在寻求开发ARV-471，作为一种潜在的内分泌疗法。

　　2020年12月，来自ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者1期剂量递增临床试验的中期数据，显示了ARV-471作为一种新型口服ER靶向疗法的潜力。这项研究入组了既往接受过多种方案(heavily pretreated)的患者，所有患者都曾接受过细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)4/6抑制剂治疗。尽管这些患者的疾病已进入晚期且先前接受过大量方案治疗，但截至2020年12月，中期数据表明，ARV-471能够促进ER的大量降解，并显示出令人鼓舞的临床疗效和耐受性。

　　目前，ARV-471正在1期剂量递增研究、1b期联合研究(与CDK4/6抑制剂Ibrance合用)、2期单药剂量扩展研究(VERITAC)中评估治疗转移性乳腺癌。Arvinas和Pfizer预计在2021年启动另外2个ARV-471试验，包括第二个1b期联合研究(与依维莫司合用)和一个新辅助治疗试验。2022年，Arvinas和Pfizer预计将启动转移性乳腺癌治疗的3期研究，包括与Ibrance联合治疗，然后是早期乳腺癌的关键研究。此前，Arvinas与辉瑞在2018年宣布了一项单独的研究合作和许可协议，以利用Arvinas的PROTAC技术发现和开发候选药物。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：Arvinas and Pfizer Announce Global Collaboration to Develop and Commercialize PROTAC? Protein Degrader ARV-471

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