默沙东(Merck & Co)与合作伙伴卫材(Eisai)近日联合宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗)与口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima(乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼)联合用药方案，用于治疗既往在任何情况下接受系统治疗后疾病进展、不适合根治性手术或放疗、经检测证实不是微卫星高不稳定性(MSI-H)或不是错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌(EC)患者。在这里，“不是MSI-H或不是dMMR”也被称为“非微卫星高不稳定性(non-MSI-H)或错配修复正常(pMMR)”。

　　此次批准基于关键3期KEYNOTE-775/Study 309试验(NCT03517449)的数据。该试验评估了Keytruda+Lenvima方案治疗接受含铂化疗后病情进展的晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。结果显示，与化疗(研究者选择：多柔比星或紫杉醇)相比，Keytruda+Lenvima方案在主要终点总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)、次要终点总缓解率(ORR)方面均有统计学意义和临床意义的显著改善。

　　在已批准的适应症人群(不是MSI-H或不是dMMR)中，具体数据为，与化疗相比，Keytruda+Lenvima方案：(1)显著改善总生存期(OS)、将死亡风险降低32%(HR=0.68[95%CI:0.56-0.84];p=0.0001);(2)显著改善了无进展生存期(PFS)，将疾病进展或死亡风险降低40%(HR=0.60[95%CI:0.56-0.72];p<0.0001);(3)显著提高客观缓解率(ORR：30% vs 15%)，Keytruda+Lenvima组完全缓解率(CR)为5%、部分缓解率(PR)为25%，化疗组CR为3%、PR为13%。该研究中，Keytruda+Lenvima联合用药的安全性与先前报道的研究基本一致。

　　3期KEYNOTE-775/Study 309试验是II期KEYNOTE-146/Study 111试验(NCT02501096)的验证性试验。基于后一项II期试验的数据，2019年9月,美国FDA加速批准Keytruda+Lenvima联合治疗方案，用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、non-MSI-H或dMMR晚期子宫内膜癌患者。这项加速批准基于肿瘤缓解率和缓解持久性数据。根据加速批准条例，针对该适应症的持续批准取决于验证性临床试验中临床益处的验证和描述。3期KEYNOTE-775/Study 309试验的数据，满足了这项加速批准所要求的临床益处的验证。

　　子宫内膜癌(EC)是最常见的子宫体癌类型，90%以上的子宫体癌发生于子宫内膜。据估计，2020年全世界新诊断的子宫体癌病例超过41.7万，死亡人数超过9.7万。据估计，在美国，2021年将有超过6.6万新诊断病例，死亡近1.3万例。子宫内膜癌的疾病生存率因诊断时所处的阶段而异，转移性子宫内膜癌(IV期)的5年生存率仅为17%，预后很差。

　　KEYNOTE-775/Study 309研究的首席研究员、纪念斯隆凯特林癌症中心肿瘤内科医师Vicky Makker博士表示：“不适合根治性疗法的晚期子宫内膜癌患者的预后很差，特别是那些既往接受系统治疗后疾病进展的患者，治疗选择很有限。此次批准，是帮助这些患者对抗这种难治性肿瘤方面的重要一步。Keytruda+Lenvima方案将带来一种可显著改善生存结局的治疗选择。”

　　KEYNOTE-775/Study 309是一项多中心、随机、开放标签3期试验，在已接受过至少一种含铂方案的晚期子宫内膜癌患者中开展，评估了Keytruda与Lenvima联合治疗的疗效和安全性。该研究入组了827例患者，其中697例患者肿瘤为非微卫星不稳定性高(non-MSI-H)或错配修复正常(pMMR)，130例患者肿瘤为微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。研究中，患者以1:1的比例随机分配，分别接受：(1)Keytruda(每3周一次200mg，静脉[IV]输注)治疗35个周期(大约2年)，同时接受Lenvima(每天一次20mg，口服);(2)化疗(医生选择的方案[TPC]：每3周一次多柔比星[60mg/m2 IV]最多累积剂量500mg/m2;或紫杉醇[80mg/m2 IV]，28天/周期[每周一次紫杉醇治疗3周，停药一周])。

　　结果显示：研究达到了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)双重主要终点和客观缓解率(ORR)次要疗效终点。这些阳性结果在non-MSI-H/pMMR亚组和意向性治疗(ITT)研究人群中均观察到。ITT人群包括non-MSI-H/pMMR、MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者。ITT人群和pMMR亚组的中位随访时间均为11.4个月。该研究，Keytruda+Lenvima的安全性与每个药物已知的安全性基本一致。

　　ITT人群研究结果：(1)OS显著改善，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组死亡风险降低38%(HR=0.62[95%CI:0.51-0.75];p<0.0001)、OS显著延长(中位数：18.3个月 vs 11.4个月)。(2)PFS显著改善，与化疗组(n=416)相比，Keytruda+Lenvima组(n=411)疾病进展或死亡风险降低44%(HR=0.56[95%CI:0.47-0.66];p<0.0001)、PFS显著延长(中位数：7.2个月 vs 3.8个月)。(3)ORR显著改善，Keytruda+Lenvima治疗组ORR为31.9%(95%CI:27.4-36.6)、完全缓解率(CR)为6.6%、部分缓解率(PR)为25.3%;化疗组ORR为14.7%(95%CI:11.4-18.4)、CR率为2.6%、PR率为12.0%(ORR差异：17.2%，p<0.0001)。(4)病情获得缓解的患者中，Keytruda+Lenvima组中位缓解持续时间(DOR)为14.4个月(范围：1.6-23.7)，而化疗组为5.7个月(范围：0.0-24.2)。(5)

　　non-MSI-H/pMMR亚组结果：(1)OS显著改善，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组死亡风险降低32%(HR=0.68[95%CI:0.56-0.84];p=0.0001)、OS显著延长(中位数：17.4个月 vs 12.0个月)。(2)PFS显著改善，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组疾病进展或死亡风险降低40%(HR=0.60[95%CI:0.50-0.72];p<0.0001)、PFS显著延长(中位数：6.6个月 vs 3.8个月)。(3)ORR显著改善，Keytruda+Lenvima治疗组ORR为30.3%(95%CI:25.5-35.5)、CR率为5.2%、PR率为25.1%;化疗组ORR为15.1%(95%CI:11.5-19.3)、CR率为2.6%、PR率为12.5%(ORR差异：15.2%;p<0.0001)。(4)病情获得缓解的患者中，Keytruda+Lenvima组中位缓解持续时间(DOR)为9.2个月(范围：1.6-23.7)，而化疗组为5.7个月(范围：0.0-24.2)。

　　Keytruda+Lenvima组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。

　　Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

　　Lenvima是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK(包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα，KIT和RET)之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4)的激酶活性。

　　目前，默沙东和卫材正在通过LEAP(LEnvatinib和Pembrolizumab)临床开发项目在14种不同类型肿瘤(子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌)的超过20项临床试验中继续研究Keytruda+Lenvima组合。来自该项目的数据显示，Keytruda+Lenvima组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效!(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：FDA Approves KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus LENVIMA? (lenvatinib) Combination for Patients With Certain Types of Advanced Endometrial Carcinoma

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