案例：1位50岁的男性，无吸烟史，于2016年6月确诊为晚期乳头状肺腺癌，软组织和多发骨转移。软组织转移病灶穿刺活检，基因检测结果为EGFRDel19突变，ALK，ROS1，BRAF和PIK3CA阴性。

　　2016年9月开始厄洛替尼一线治疗，150mg每天一次。2017年2月复查时，转移病灶完全缓解。从2017年5月开始使用ddPCR和NGS连续监测外周血中游离DNA。2017年10月，原发病灶进展，实施立体定向体部放疗（SBRT），3×16Gy。2017年11月的血样，ddPCR和NGS均检出EGFRDel19和T790M突变。厄洛替尼继续服用至2018年1月，骨转移病灶进展，检出EGFRDel19和T790M突变，丰度分数分别为12.0%和2.3%。

　　奥希替尼二线治疗，80mg每天一次，2个月后复查显示骨转移病灶部分缓解，外周血中EGFRDel19和T790M突变丰度显著下降至未检出。2018年7月，T3胸椎孤立进展，实施SBRT（1×20Gy）。此时，外周血中EGFRDel19突变丰度显著升高，而T790M突变丰度仍未检出。2018年12月，左髂骨孤立进展，外周血中检出BRAFV600E和PIK3CAE545K突变，丰度分数分别为0.4%和0.9%，T790M突变丰度仍未检出，而EGFRDel19突变丰度继续升高至7.5%。左髂骨活检，基因二代测序结果为EGFRDel19突变（等位基因分数81.1%），EGFRDel19扩增（拷贝数12），BRAFV600E突变（等位基因分数17.7%），PIK3CAE545K突变（等位基因分数32.7%）。2019年3月，新增一处骨转移，外周血中EGFRDel19和BRAFV600E突变丰度分数继续升高，T790M突变重新出现，因样本中DNA总量不足，未分析PIK3CAE545K突变丰度分数。

　　2919年4月至9月，培美曲塞+卡铂+帕博利珠单抗，二个疗程时肿瘤略缩小，第4个疗程后疾病进展。

　　2019年10月，多西他赛单药，无效。之后长春瑞滨单药，仍无效，2020年1月时，肺原发病灶，淋巴结和骨转移均进展。患者感觉乏力，食欲下降和髋部疼痛严重，尽管已经在服用止痛药，KPS评分70%。外周血中EGFRDel19，T790M，BRAFV600E和PIK3CAE545K突变的丰度分数显著升高，EGFRDel19拷贝数也显著升高，提示基因扩增。

　　2020年2月，开始奥希替尼80mg每天一次，达拉非尼75mg每天二次和曲美替尼1mg每天一次。因无有效病例数据，未联合PI3K抑制剂。2周后，髋部疼痛完全缓解，停用吗啡，同时，食欲改善，体力恢复。主要不良反应为乏力，味觉障碍，发热和恶心，均为1级，其中发热症状自行缓解。之后尝试加量至达拉非尼150mg每天二次和曲美替尼2mg每天一次，乏力加重至2级，患者无法耐受，减回初始剂量。

　　2020年4月，PET-CT检查，显示淋巴结转移完全消失，原发病灶和骨转移病灶显著缩小。此时外周血中仅检出EGFRDel19突变，丰度分数显著下降，而T790M，BRAFV600E和PIK3CAE545K突变阴性。

　　2020年10月，奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼三联方案8个月，腰椎，左坐骨和右髂骨进展，无症状。外周血中游离DNA二代测序结果为EGFRDel19，BRAFV600E和PIK3CAE545K突变，CHCHD3-BRAF融合，EGFR扩增，另外还检出MAP2K2（MEK2）C125S，MTAPrearrangementintron5，TP53V197M和TP53S241A突变。考虑到现方案疗效和耐受性良好，又无系统治疗方案可用，决定加量至达拉非尼150mg每天二次和曲美替尼2mg隔天一次。患者耐受良好，继续维持无症状。

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