近年来，肝癌的治疗模式已从单一的局部治疗转变为包括手术、消融、介入、靶向、免疫治疗等有机结合的多学科综合治疗。尤其以免疫为基础的联合治疗也成为晚期肝癌的首选治疗方案。特瑞普利单抗作为国产PD-1，已在多个实体瘤患者中显示出不凡的疗效。目前，特瑞普利单抗与多种局部治疗手段的联合已在晚期肝癌中显示出不俗的数据。今天，我们就带大家一起了解一下。

　　特瑞普利单抗+HAIC

　　显著优于仑伐替尼，

　　一线治疗mOS近18个月

　　这是一项回顾性研究，53例接受特瑞普利单抗+HAIC(TorHAIC组)的患者和65例接受仑伐替尼的患者符合纳入本研究的标准。118例患者中，感染乙型肝炎病毒104例(88.1%)。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期（OS），疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）。

　　研究结果显示，由于分期下降，TorHAIC组有8例(15.1%)患者进行了根治性手术切除，而仑伐替尼组没有进行根治性手术切除(p=.001)。此外，与TorHAIC组相比，l仑伐替尼组更多的患者随后接受了PD-1抗体(p=.04)。

　　在初始队列中，TorHAIC组的中位PFS高于仑伐替尼组(9.3个月vs4.8个月;p=.006)；TorHAIC组的中位OS也高于仑伐替尼组(17.13个月vs10.1个月;p=.005）。

　　此外，根据RECIST1.1标准，TorHAIC组患者的DCR(86.8%vs69.2%，p=.002)和ORR(47.2%vs9.2%，p<.001)均高于仑伐替尼组患者。

　　在倾向性评分匹配的队列中，TorHAIC组的中位PFS为9.3个月，仑伐替尼组为4.7个月(95%CI,3.49-5.91)(HR=0.52;p=04；中位OS分别为17.13个月和9.77个月(HR=0.41;p=0.001）。

　　多变量分析显示，治疗类型是PFS(HR=0.51;p=.003)和OS的独立危险因素(HR=0.41;p=0.001)。此外，与仑伐替尼组相比，根据RECIST1.1,TorHAIC组观察到更高的DCR(87.2%vs68.1%，p=.04)和ORR(46.8%vs8.5%，p<.001)。

　　在安全性方面，与TorHAIC组相比，仑伐替尼组3~4级高血压发生率更高(p=.02)。此外，在TorHAIC组中，12例(22.6%)患者发生了输注相关的特异性腹痛，1例发生免疫相关皮炎。

　　这项研究的结果表明，与仑伐替尼相比，特瑞普利单抗加HAIC显著改善PFS(9.3个月vs4.8个月)。同时，与单独仑伐替尼相比，特瑞普利单抗加HAIC还与更长的OS(17.13个月vs10.1个月)、更好的DCR(86.8%vs69.2%)和ORR(47.2%vs9.2%)相关。当然，这还需要在未来的III期临床试验中得到证实。

　　特瑞普利单抗

　　加入放免联合治疗战场，

　　后线治疗DCR近90%

　　研究人员在IV期或复发性肝癌二线或三线治疗患者中进行了这项研究，ECOG评分为0-2，Child-Pugh分级为A-B。所有入组患者均接受40-60Gy剂量的放射治疗。特瑞普利单抗单抗(240mg/d,21天/周期)在放疗期间和/或放疗后给予，直到疾病进展或出现严重毒性反应。研究的主要终点是无进展生存期，次要终点是客观反应率、总生存期和毒性。

　　从2017年4月至2020年9月，共有17名患者入选并可进行评估。16例(94.1%)患者Child-Pugh分级为A级。共有52个病灶接受放射治疗，包括15个静脉肿瘤血栓，13个骨转移，12个淋巴结，11个肝脏恶性肿瘤和2个其他部位。中位辐射剂量为53Gy(40-60Gy，每部分2-4Gy)。免疫治疗和放疗期间，16例患者接受了额外的靶向治疗(索拉非尼9例，仑伐替尼3例，瑞戈非尼3例，阿帕替尼1例)。

　　中位随访时间为15.9个月，结果显示，客观缓解率和疾病控制率分别为64.7%(完全缓解为5.9%，部分缓解为58.8%)和88.2%。中位总生存期和无进展生存期分别为12.1个月和11.1个月。无1年进展生存率为43.3%，2年为21.6%；1年总生存率为60%，2年为24%。

　　安全性方面，≥3级不良事件5例(29.4%)，其中3例合并血小板减少(2例合并4级，1例合并3级)，1例合并胃肠道事件，1例合并感染。所有不良反应均治愈。

　　对于晚期或复发性肝癌患者，特瑞普利单抗联合同期或既往放疗是一种有效的治疗方法，其毒性可耐受。有大量患者参与的前瞻性试验是必要的。

　　热消融联合特瑞普利单抗

　　治疗晚期肝癌可达完全缓解

　　有多种消融技术可用于杀死实体器官的肿瘤。这些方法中的许多已经使用了数十年，但它们引发全身免疫反应的能力才刚刚开始被认识。虽然消融的目标与手术切除的目标相似，但消融的不同之处在于即使大部分肿瘤被破坏，仍然保留了肿瘤抗原的存在。这是消融具有引发全身性抗肿瘤免疫应答的能力的原因。既往的临床前研究表明，热消融可诱导免疫原性细胞死亡，增强抗程序性死亡-1(PD-1)的作用。

　　该开放标签I/II期试验评估了消融联合特瑞普利单抗治疗晚期肝癌(HCC)的安全性和有效性。至少接受过一种全身治疗失败后的晚期HCC患者被纳入并随机分为3组。在A组中，患者接受特瑞普利单抗单药治疗(240mg,Q3W)。在B组，患者接受次全消融治疗，即通过热消融对1-5个病灶进行完全治疗，其余病灶保持完整，消融后第3天开始特瑞普利单抗(240mg,Q3W)。在C组，患者在消融后14天接受特瑞普利单抗(240mg,Q3W)。

　　48例患者(每组16例)被纳入研究。75%的患者经历了治疗相关的不良事件(TRAE)。18.7%的A组患者报告为3/4级TARE，B组和C组均为25.0%。A组和B组分别有1例患者因TRAE而停止特瑞普利单抗治疗。没有TRAE导致死亡。A组的客观缓解率(ORR)为18.8%，B组为37.5%，C组为31.2%。B组有2例患者(12.5%)达到完全缓解(CR)。因此建议对消融后第3天开始特瑞普利单抗治疗进行II期评估。

　　PD-1是一种新兴的治疗转移性恶性肿瘤的方式。然而，PD-1抑制剂单药治疗晚期肝癌疗效有限且效果不理想，促使人们开始探索联合治疗策略。从上述三个研究可以看出，联合局部治疗和免疫可以得到不错的疗效，尤其是针对晚期复发难治性患者，也可取得优异的治疗效果。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌适应症的获批使得免疫2.0时代步入正轨，而如今，随着免疫+靶向治疗+局部治疗等联合方案的研究开展，免疫3.0时代也拉开帷幕，且取得了不错的疗效，我们也期待后续能有更多的方案出炉，造福更多患者。

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