结直肠癌（CRC）是全球常见的高发恶性肿瘤之一，2020年世界卫生组织（WHO）最新统计数据显示，我国CRC新发病例数超过55万，位居我国所有恶性肿瘤第二位。CRC相较于黑色素瘤、肾癌、肺癌等肿瘤，疾病进展相对缓慢，其中部分MSI-H/dMMR的CRC患者更是免疫治疗的优势人群。这类患者对免疫治疗的敏感性较高，疗效相对较好。此前，单药免疫治疗在国内已经取得了MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的一线治疗推荐，恩沃利单抗的获批为晚期结直肠癌的治疗带来了又一“利器”。究竟免疫治疗为晚期CRC患者带来了哪些全新的治疗手段？免疫治疗未来又将如何发展？

　　精准治疗大势所趋，免疫治疗成为晚期CRC患者一线治疗方案

　　从2015年起，KEYNOTE-016研究率先发现PD-1单抗帕博利珠单抗能为MSI-H/dMMR型mCRC患者带来显著临床效益开始，CRC的免疫治疗开启了新篇章。

　　《2021中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》中把MSI-H/dMMR晚期CRC患者单独列出，无论是一线、二线还是三线治疗均推荐免疫检查点抑制剂治疗，免疫治疗地位进一步提升：

　　对于初始不可切除转移性结直肠癌患者（部分T4b，M0的患者即使采用联合脏器切除也无法达到根治的目的）的治疗，新增注释“基于KEYNOTE-177研究结果，MSI-H/dMMR的患者，在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用PD-1单抗免疫治疗”。

　　2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，临床III期KEYNOTE-177研究的初步数据入选全体大会公布的重磅研究摘要（LBA），证实帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR的mCRC患者，可较标准化疗显著改善中位无进展生存期（mPFS16.5个月vs8.2个月，HR=0.59，95%CI0.45-0.79）[1]，成为帕博利珠单抗于2020年6月在美国获批该适应证的依据。

　　KEYNOTE-177研究奠定了免疫单药治疗在MSI-H/dMMR晚期CRC患者中的一线治疗地位。将KEYNOTE-177、KEYNOTE-164和CheckMate-142三个研究的数据进行横向对比，可以发现对于MSI-H/dMMR型mCRC患者，免疫治疗比化疗±靶向治疗能获得更好的临床效益，同时双免联合治疗比单免治疗疗效更优，部分患者甚至获得治愈的机会。

　　填补MSI-H/dMMR结直肠癌后线治疗空白，恩沃利单抗展现跨瘤种惊艳疗效

　　无独有偶，2021年11月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序批准了PD-L1抑制剂恩沃利单抗上市，用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期CRC患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。在恩沃利单抗关键性临床II期研究[2]中，恩沃利单抗单药（150mgQW给药）用于65例MSI-H/dMMR结直肠癌患者二线以上治疗的客观缓解率（ORR）为43.1%。12个月PFS率为43.7%（95%CI31.2%～55.4%），12个月OS率为72.9%（95%CI60.1%~82.2%）。

　　恩沃利单抗不仅在晚期CRC患者中获得了良好的疗效，凭借其“篮式”试验的设计，恩沃利单抗证实其在MSI-H/dMMR实体瘤中均具有不俗的治疗价值。恩沃利单抗单药（150mgQW给药）用于103例MSI-H/dMMR患者二线以上治疗的ORR为44.7%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，1年总生存率为74.6%，疗效与已获批的PD-1抑制剂相当。这也表明恩沃利单抗在临床上具有非凡的潜力。

　　国产免疫药物驶入赛道，原研PD-L1抑制剂展现良好安全性

　　恩沃利单抗不仅疗效可观，作为PD-L1抑制剂，恩沃利单抗的安全性相对PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂等免疫治疗药物具备一定的优势。

　　随着对PD-1/PD-L1抑制剂的研发不断深入，研究者发现，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在作用机制上存在一定差异。PD-1/PD-L1抑制剂虽然都是阻断PD-1与PD-L1的结合，但PD-1抑制剂在阻断PD-1与PD-L1结合的同时还会阻断PD-1与PD-L2结合，导致免疫过度激活，出现间质性肺炎等副作用。而PD-L1抑制剂因其通过抑制PD-L1位点来发挥作用，并不影响PD-1/PD-L2的结合，一定程度保留了免疫稳态，有助于预防自身免疫反应[3]，免疫相关毒副反应会更低。此外，PD-L1抑制剂除了阻断PD-L1与PD-1相互作用外，还可以阻断PD-L1与B7.1结合，抑制树突状细胞生成T细胞活性，增强免疫应答。因此，PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂的理论性优势使其成为国内制药企业研发的热点之一。

　　作为首个国产原研PD-L1抑制剂，恩沃利单抗在关键性II期临床研究中也展现了良好的耐受性和安全性：3-4级药物相关治疗期间不良事件（TRAE）发生率为16%，无5级TRAE发生，无免疫性肺炎和结肠炎发生；恩沃利单抗采用独特的皮下注射给药方式，注射部位反应发生率为9%，且均为1-2级。

　　总体而言，近几年国内免疫治疗发展迅速，多个我国自主研发的免疫治疗药物获批上市，为晚期CRC患者带来更多选择和获益。随着肿瘤免疫治疗精准时代的到来，MSI-H/dMMR作为肿瘤免疫治疗疗效预测因子的作用日益凸显，已成为临床关注的一大热点。我们也期待恩沃利单抗能够开展更多大样本的临床研究，在MSI-H/dMMRCRC患者的治疗中阵线前移，推及到一线治疗或者术前新辅助治疗，造福更多的患者。

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