文章源自：医学界肿瘤频道

　　肺癌是中国发病率与死亡率最高的癌症，据最新临床研究显示，免疫治疗可为早期肺癌患者、可手术的局部晚期肺癌患者带来更多的生存获益。

　　免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线、二线重要的治疗策略之一。徐州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科团队曾遇到过一例化脓性心包炎肺癌病例，该化脓性心包炎究竟是免疫治疗引起，还是化疗后感染所致？

　　带着这些疑问，在11月24日金陵肺癌网络论坛MDT现场，专家们就徐州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科左丽娜教授报告的肺癌治疗病例展开了讨论。

　　患者基本信息

　　李xx，男性，64岁。

　　2021年2月20日至3月6日因“咳嗽、咳痰1月余”入院治疗。

　　现病史及既往史：1月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，少白痰，无发热，无气喘，至当地医院抗感染治疗后无好转，行胸部CT提示右肺下叶近脊柱旁占位性病变。

　　既往甲减病史，曾口服药物，但未规律服药。否认心脏类疾病、糖尿病、高血压病史；否认肝炎病史。

　　嗜烟史20支/天*40年，少量饮酒。

　　患者甲状腺五项检查提示异常，于2月24日请内分泌科会诊，予左旋甲状腺素50μg口服，1天1次，1月后复查甲状腺功能。

　　2月22日胸部增强CT

　　超声支气管镜（EBUS）及病理结果：右中间段支气管黏膜出血水肿，彩超右颈部Ⅳ区肿大淋巴结。病理报告示：鳞状细胞癌。病理补充诊断：PD-L1低表达（＜1％）。

　　目前诊断：右肺癌（鳞状细胞癌，T2N3M0，ⅢB期）；甲状腺功能减退症。

　　治疗过程：1个周期免疫治疗＋化疗，多脏器功能受累

　　▎指南推荐：免疫＋化疗。

　　根据2021中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，予患者帕博利珠单抗200mg，顺铂60mgd1-2+紫杉醇脂质体240mgd1的治疗方案。化疗过程顺利，周期结束后于3月6日出院。出院后继续口服左旋甲状腺素50μg，1天1次，监测甲状腺功能。

　　▎3天后出现发热、腹泻、憋喘、胸痛等。

　　2021年CSCO非小细胞肺癌指南推荐

　　患者因憋喘重，强迫半卧位，伴发热、腹泻，存在呼吸衰竭，心包积液量多，于3月9日至3月25日二次入院治疗。3月9日当日在彩超引导下行心包穿刺置管，引流出灰白色脓性液体。

　　3月10日血常规示：白细胞计数（WBC）1.2×109/L，中性粒细胞77％，C反应蛋白（CRP）＞370mg/L。血生化示：谷草转氨酶（AST）124u/l，谷丙转氨酶（ALT）206u/l，降钙素原（PCT）7.8ng/mL，肌钙蛋白T31.9ng/L，B型钠尿肽（BNP）3396pg/mL，肌酸激酶、CK-MB正常。

　　患者发生阵发性心房颤动，心包引流后第4天复查心脏彩超提示，心包积液量减少，但EF值由56％降至48％。

　　患者目前诊断包括：右肺癌（鳞状细胞癌，T2N3M0，ⅢB期）、化疗后骨髓抑制、化脓性心包炎、Ⅰ型呼吸衰竭、肝肾心功能不全、房颤、甲减、腹泻及电解质紊乱。

　　遂予患者心包积液充分引流，采用比阿培南0.6g（1天2次）＋利奈唑胺0.6g（1天2次）治疗，后因患者血小板（PLT）降低，调整治疗方案为比阿培南联合替加环素50mg（1天2次）。以及卡泊芬净50mg（1天1次）、甲强龙50mg（1天2次），保肝降酶、升白、升血小板和营养支持等对症支持治疗。

　　患者体温正常，无腹泻，憋喘、胸痛症状减轻，3月15日转至普通病房，于3月25日出院。

　　化疗后感染or免疫不良反应？

　　该患者进行1个周期免疫治疗＋化疗后出现消化道、肾功能、肝功能及心脏等多脏器功能受累。究竟为化疗后感染还是发生了免疫治疗不良反应（irAE）？

　　免疫治疗或可引起一系列irAE的发生，大多数是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的不良反应。结合《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》及患者实验室检查相关指标，其在治疗后可能出现直肠毒性、肾脏毒性、肝脏毒性、肺毒性、心脏毒性。血小板减少或由化疗骨髓抑制引起。

　　另外，结合患者既往甲减病史，甲状腺功能变化不明显，予患者继续口服左旋甲状腺素。

　　心脏毒性不容忽视

　　关于此例患者，突出的问题是化脓性心包炎。免疫相关的心脏毒性机制尚不完全清楚，且原因复杂。

　　据相关文献报道，最初,心脏毒性发病率估计小于1%，但由于缺乏心脏参数的前瞻性评估，实际发生率被低估。典型的心包疼痛，心电图改变伴有弥漫性ST段抬高和PR下降，或心脏彩超提示新近出现的心包积液。一项单中心IIB/IV期NSCLC患者的回顾性研究中，与标准化疗相比，心包积液的发生率增加，但需通过肌钙蛋白升高等来排除心肌炎的可能；心包积液并发心包填塞，死亡率为21.1%。

　　心包炎是心脏毒性的第二常见表现；可表现为孤立性心包积液、心脏填塞。ICI开始治疗的中位30天，心包可能发生毒性，多见于男性病例。患者出现进行性加重的活动后呼吸困难，胸片见烧瓶样心影增大，超声心动图可明确诊断。短期快速的心包积液增长会引起心包填塞，81%会造成血流动力学异常，需要急诊心包穿刺。目前，心包疾病最佳治疗策略仍为类固醇激素。

　　本例患者出院后再发憋喘，无发热，CT及心彩提示心包积液增多，第三次入院；心包置管后引流出灰白色脓性液体，完善心包积液及血液二代测序（NGS）。结果提示，CRP、PCT再次增高。然而，NGS未提示有意义的病原体。患者治疗好转后出院。

　　患者于5月10日再次入院，复查CT提示右肺下叶病灶有增大，排除禁忌后，5月12日行全身化疗，具体方案调整为：卡铂400mg＋紫杉醇（白蛋白结合型）300mg。7月17日患者再行全身化疗，继续接受卡铂400mg＋紫杉醇（白蛋白结合型）300mg的治疗方案。同时应用长效重组人粒细胞刺激因子，出院后1周再次出现粒细胞缺乏，伴有恶心呕吐等消化道症状。同时应用长效重组人粒细胞刺激因子，出院后1周再次出现粒细胞缺乏，伴有恶心呕吐等消化道症状，予以对症治疗后好转。10月17日，患者自觉咳嗽症状加重，再次入院治疗。

　　5月10日（化疗前）胸部CT、6月7日（化疗后）胸部CT、7月10日（增大）胸部CT

　　该患者究竟出现了免疫不良反应，还是感染性疾病？抑或是两者合并？感染性疾病与免疫检查点抑制剂治疗之间是否存在关联？患者后续治疗方案该怎么选择？带着这些疑问，来自苏北人民医院、南京市胸科医院、南京大学医学院附属金陵医院的多位专家展开了讨论。

　　●苏北人民医院徐兴祥教授指出：“在治疗过程中，患者可能发生irAE。如，针对其出现的腹泻症状，可解释为免疫相关性肠炎。而免疫相关心脏毒性更多指心肌炎，结合其肌钙蛋白未明显上升，故化脓性心包炎无法用irAE进行解释。但同时需注意到该患者出现肠道菌群失调，也存在血源性感染的可能，而这种感染多为革兰阴性杆菌感染。因此该患者需进行化脓性扁桃体炎、血糖、皮肤破溃、肛周脓肿等基线评估，化疗后骨髓抑制的问题同样不容忽视。”

　　●南京市胸科医院张宇教授解释道：“免疫相关心脏损伤多为早发性事件。该患者出现的心脏毒性不仅表现为心包积液，还表现为阵发性房颤、BNP升高及EF值下降。至于患者心包炎为何呈化脓性，这和化疗后骨髓抑制存在重叠。患者骨髓抑制后可能导致免疫低下，从免疫性心包炎转为化脓性心包炎。值得一提的是，患者肝脏不良反应可能与心包炎相关，也可能与化疗不良反应相关，而心包炎与免疫治疗的相关性更大。患者后续治疗应进行重新分期，后续治疗选择应进行MDT讨论。”

　　●南京大学医学院附属金陵医院孙茜教授则分析道：“该患者有甲减病史，且甲减程度重。经过了一个周期的足量化疗，因此其可能为甲减基础上的骨髓抑制导致的感染，体现为化脓性心包炎。患者一个周期的免疫＋化疗治疗后3天内出现发热、腹泻、憋喘的症状，这是明显的感染症状。”

　　●南京大学医学院附属金陵医院印洁教授也强调了患者既往甲减病史在治疗进程中的影响：“甲减合并心包积液的情况较为多见，该患者出现的化脓性心包炎可能由多因素造成。患者的甲减未得到较好的控制，即开始了免疫治疗。化脓性心包炎无法单一解释为免疫治疗相关或是感染相关。”

　　●南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授进行了分析与总结：“患者为何出现化脓性心包炎？首先需考虑其甲减基础病史，患者免疫功能低下。其次，可能存在操作使感染风险增加，例如超声支气管镜（EBUS）检查。再者，不能忽视治疗过程中化疗带来的影响。至于免疫治疗是否在这个过程中起到‘推波助澜’的作用？结论尚不明晰。患者后续治疗方案该怎么选择？重启免疫治疗及化疗不做推荐，个人建议患者一般状况改善后，做好心肺功能评估，回归到手术这条治疗道路，手术后再进行病情评估。手术之前强烈建议患者进行PET-CT检查，判断患者是否出现脑转移。如果患者不具备手术条件，则建议进行放疗。”