文章源自国际肝胆资讯

　　胆道系统恶性肿瘤（BTC）约占消化道肿瘤的3%，根据发病部位可分为胆囊癌和胆管癌。因为该瘤种恶性程度高、容易复发转移、预后差，多数患者就诊时即已失去手术切除的机会。近年来，随着新理论、新技术、新方法及新热点的不断涌现，胆道肿瘤正逐渐被攻克，其中靶向药物尤为突出。目前胆道肿瘤靶向药物进展主要包括两类：精准靶点和多靶点抑制剂。在精准靶点方面，针对FGFR突变、IDH突变、HER2、DDR等通路的靶向治疗研究火热开展；与此同时，多靶点抑制剂作用于多条信号通路，同样在胆道肿瘤治疗中展现巨大潜力。

　　索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，可通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR-1）抑制肿瘤新生血管生成。目前已获得国家药品监督管理局批准用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺（2020年12月）和胰腺（2021年6月）来源的神经内分泌瘤。根据最近发表在《癌症》杂志上的一篇研究报告，小分子VEGFR抑制剂索凡替尼对不可切除或转移性BTC患者产生了适度的临床益处。

　　索凡替尼二线治疗中国BTC患者

　　16周PFS率达到46.33%

　　这是一项在中国进行的单臂、多中心、开放标签的II期研究。在中国多个中心招募了39名BTC患者，几乎所有患者(97.4%)在诊断时为IV2

　　期疾病。肝内胆管癌是最常见的恶性肿瘤，共29例(74.4%)；肝外胆管癌(12.8%)和胆囊癌(12.8%)患者各5例。所有患者均接受索凡替尼单药作为二线治疗，剂量为300mg，每日一次。

　　研究结果显示，所有患者的16周无进展生存率为46.33%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，中位总生存期（OS）为6.9个月。

　　亚组分析显示，肝内胆管癌亚组的中位无进展生存期为3.7个月，略长于肝外胆管癌/胆囊癌亚组的中位无进展生存期为2.9个月(HR,0.537;95%CI,0.200-1.440)。亚组中位OS相似，肝内组为6.9个月，肝外/胆囊组为6.4个月(HR,0.850;95%CI,0.375-1.923)。

　　所有39例患者都被纳入安全性分析，除1例外，所有患者都经历了至少1例任何级别的治疗相关不良事件(AE)。最常见的3级以上治疗相关AEs为血胆红素升高(20.5%)、高血压(17.9%)和蛋白尿(12.8%)。治疗相关的AEs在亚组间观察到相似的发生率：肝内疾病组为72.4%，肝外/胆囊疾病组为60.0%。

　　在一项事后分析中，研究人员观察了血清肿瘤标志物CA19-9水平对于患者接受索凡替尼作为二线治疗时的不同临床效果。结果显示，CA19-9基线值较低(≤1000IU/mL)的患者与CA19-9基线值较高的患者相比，16周PFS率更高：52.4%vs21.9%；中位无进展生存期(PFS)也是如此：5.1vs3.3个月。

　　亚组分析和事后分析的结果显示，具有适当(肝内)肿瘤位置或适当水平的血清生物标志物的患者可能获得更大的临床益处。目前正在进行一项随机、开放标签、主动对照、多中心、IIb/III期临床研究，旨在评估索凡替尼与卡培他滨作为二线疗法在不可切除或转移性胆道癌(BTC)患者中的疗效和安全性。

　　除却单药

　　索凡替尼联合免疫治疗DCR高达100%

　　值得注意的是，索凡替尼还有另一个独特之处，其可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM），促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，限制肿瘤细胞的免疫逃逸。这就意味着索凡替尼和抗PD-1/PD-L1类药物联合具有潜在协同抗肿瘤活性。

　　索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的开放性、剂量递增和剂量扩展的I期临床研究，共纳入30例不可切除的转移性或局部晚期实体瘤患者，这些患者既往接受过多线治疗均无效或无有效治疗方案。

　　该试验分为2个队列，在剂量递增组（n=16）采用传统的“3+3”设计，评估索凡替尼（200mg/250mg/300mg口服，每日1次）+特瑞普利单抗（240mg，每3周一次Q3W）的最大耐受剂量（MTD）或推荐的Ⅱ期研究剂量（RP2D）；第二个队列为剂量扩展组（n=14），评估索凡替尼（200mg/250mg/300mg口服，每日1次）+特瑞普利单抗（240mg,Q3W）的疗效、安全性和药代动力学（PK）情况。其中29例患者可评估疗效。

　　研究结果显示，整体患者的ORR为34.5%（n=10，1例完全缓解（CR），9例部分缓解（PR））；其中索凡替尼250mgvs200mgvs300mg组，ORR分别为63.6%vs16.7%vs16.7%，DCR分别为100%vs50%vs75%。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率：索凡替尼250mgvs200mgvs300mg分别为25.0%vs16.7%vs58.3%。所以索凡替尼（250mg）联合特瑞普利单抗组更安全，疗效也更优！

　　总的来说，研究证实，索凡替尼单药作为不可切除的或转移性BTC患者的二线治疗显示出较好的临床疗效以及可预期的耐受性和安全性。联合治疗是未来的发展方向，索凡替尼联合治疗在晚期胆道肿瘤的研究也正在开展中，对于结果，我们也非常期待，胆道肿瘤二线治疗是否能有所突破？