在2020年的全球癌症统计中，乳腺癌超过肺癌，成为全球最常见的癌症类型。通常乳腺癌根据肿瘤细胞表达的受体类型而分为三种类型，分别为HR阳性/HER2阴性，HER2阳性，和三阴性乳腺癌。HER2低表达乳腺癌目前被视为HER2-（HER2基因原位杂交阴性，但HER2蛋白免疫组化评分为1+或2+），占乳腺癌患者的比例高达50%。然而这些患者在治疗进展后选择有限，此前靶向HER2的单克隆抗体疗法在这一群体中也未显示出显著疗效。

　　近年来，学术界致力于解决这一难题。在一项I期研究（NCT02564900）中，抗体偶联药物（ADC）DS-8201（trastuzumabderuxtecan）已崭露头角。终于，在2022年6月5日，NEJM和美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会同时发表DESTINY-Breast04研究报告！结果显示，DS-8201与化疗相比，在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%！不愧「神药」之名！

　　DESTINY-Breast04：

　　改写HER2低表达患者的命运

　　DESTINY-Breast04是一项随机、开放标签III期临床，共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：DS-8201（5.4mg/kg）组373例、医生选择化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组184例，其中HR+494例（88.7%，DS-8201组331例、TPC组163例）、HR-63例（11.3%）。

　　主要终点为HR+患者的无进展生存（PFS）。关键次要终点为全部患者（FAS；HR+/?）的PFS、HR+患者和全部患者的总生存（OS）。中位随访时间为18.4个月（95%CI：17.9-19.1）。

　　在HR+队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95%CI：0.40-0.64；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95%CI：0.48-0.86；P=0.003），两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。

　　在全体患者中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI：0.40-0.63；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95%CI：0.49-0.84；P=0.001），两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。

　　在HR-队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95%CI：0.24-0.89），两组中位PFS分别为8.5个月和1.9个月；DS-8201组较TPC组死亡风险降低了52%（HR=0.48，95%CI：0.24-0.95），两组中位OS分别为18.2个月和8.3个月。值得一提的是，这一患者群体传统上被定义为三阴性乳腺癌。

　　对不同患者亚群的探索性分析显示，无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗，或此前接受过化疗种类的多少，DS-8201都显示出一致的疗效。

　　在HR+队列中，DS-8201组和TPC组的证实客观缓解率分别为52.6%(95%CI，47.0～58.0)和16.3%(95%CI，11.0～22.8)。其中DS-8201组和TPC组分别有12例(3.6%)和1例(0.6%)患者达到完全缓解；两组中分别有26例(7.8%)和35例(21.1%)患者的最佳总体缓解为疾病进展。两组的中位缓解持续时间分别为10.7个月和6.8个月。

　　在安全性方面，52.6%的DS8201组和67.4%组的TPC患者发生≥3级（G）的治疗相关不良事件（TEAEs）。其中DS8201组中最常见的AE为中性粒细胞减少(13.7%)、贫血(8.1%)和疲乏(7.5%)；TPC组的相应发生率为40.7%、4.7%和4.7%。

　　DS8201组患者中有45例（12.1%；10.0%G1/2，1.3%G3/4，0.8%G5）出现药物相关性肺间质性疾病（ILD）/肺炎，而TPC组则为1例（0.6%G1）。

　　综上，DESTINY-Breast04结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控。DESTINY-Breast04确定HER2低表达(IHC1+、IHC2+/ISH-)mBC为新的靶向治疗患者人群，DS8201为新的标准治疗。

　　DESTINY-Breast04也是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为约一半乳腺癌患者带来全新治疗模式！

　　关于神药DS8201：

　　trastuzumabderuxtecan

　　T-DXd是阿斯利康和第一三共联合开发的一种新型抗HER2靶向ADC，以第一三共原研独创的DXdADC技术为依托，由人源化抗HER2lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（喜树碱衍生物DXd）有效载荷组成。

　　作为新一代ADC类药物，T-DXd具有高药物抗体比（DAR：~8），选择性可裂解连接子，高效、膜渗透性载荷、全身半衰期短，以及“旁观者效应”等优势，在乳腺癌、胃癌、肺癌等多种实体瘤中展现了良好的疗效和安全性。

　　DS-8201目前已在香港正式获批，如有需要对接香港医疗机构的患者及其家属可以联系找药宝典客服进行对接（vx:zhaoyaobaodian007）。期待DS-8201也早日在中国大陆获批，惠及更多患者！

　　本文版权归汝爱一生所有